微管蛋白翻译后修饰对微管形成和神经元功能的作用及机制

Tubulins including α-tubulins and β-tubulins adopt post-translational modification to affect microtubule dynamics, structure and function. The α-tubulin acetylation is highly enriched in nerve system. However, the effect and mechanism of α-tubulin acetylation on microtubule dynamics and neuronal function need to be further investigated. The novel post-translational modifications and modification enzymes of tubulins should be explored in nerve system. In the present project, we will analyze the effects of α-tubulin acetylation on microtubule dynamics and structure in neurons, study the effects of α-tubulin acetylation on neuronal migration, growth, polarity and axon/dendrite development, clarify the molecular and cellular mechanisms of these effects, and identify the relationship of α-tubulin acetylation with neurodegenerative diseases. We will search for novel post-translational modifications and modification enzymes of tubulins which play important roles in development of nerve system, and study their effects and regulatory mechanisms on microtubule formation and neuronal functions. Our study will contribute to basic theory of microtubule formation regulated by tubulins in Cell Biology, elucidate the molecular and cellular mechanisms for the development of nerve system and neurodegenerative diseases, and provide novel strategy for the treatment of neurodegenerative diseases.

微管蛋白包括α-tubulin和β-tubulin可以运用翻译后修饰影响微管的动力学、结构和功能。α-tubulin乙酰化的微管在神经系统高度富集，但其对微管动力学和神经元功能的影响和机制尚需深入研究。此外，神经系统中新的微管蛋白翻译后修饰和修饰酶有待发现。本项目将分析α-tubulin乙酰化修饰在神经元中对微管动力学和结构的影响；研究微管蛋白乙酰化修饰对于神经元迁移、生长、极性形成和轴树突发育的影响，揭示其作用的分子细胞机制；探讨α-tubulin乙酰化与神经退行性疾病的关系；寻找影响神经系统发育的新的微管蛋白翻译后修饰位点和修饰酶，研究其对微管形成以及神经元功能的调控作用和机制。本研究对微管蛋白调节微管形成的基本细胞生物学理论有贡献，为神经系统发育以及神经退行性疾病的发生发展提供新的分子和细胞机制，为治疗神经退行性疾病提供新策略。

微管蛋白包括α-tubulin和β-tubulin，它们可以运用翻译后修饰和相互作用蛋白影响微管的动力学、结构和功能。本项目通过研究微管蛋白翻译后修饰对微管形成和神经元功能的作用及机制，深入解析了微管蛋白乙酰化修饰对微管功能的影响和在神经系统中的功能，鉴定了微管蛋白上的一些新的翻译后修饰，研究其对微管功能的影响和在神经系统中的潜在功能，同时还拓展了微管结合蛋白和微管蛋白亚型在微管和神经系统功能的研究。本项目开展以来，发现了α-tubulin乙酰化修饰可以调节微管的动态性和神经元轴突的分支和生长，鉴定了微管蛋白存在SUMO化修饰，揭示了微管蛋白的SUMO化修饰通过减弱微管蛋白原纤维间侧向的力和增加微管的坍塌频率抑制微管的聚合，发现了微管蛋白上的第40位赖氨酸甲基化修饰在神经系统发育早期具有独特的修饰变化特征。同时，本研究还发现了微管结合蛋白MAP1B的局部翻译受miRNA-181d的调控从而调节了神经元轴突的生长和分支，还鉴定了不同α-tubulin亚型对微管的聚合和解聚具有独特的影响特性。在研究中，我们建立了较为完整的微管细胞骨架的体内、体外结构和功能分析方法，建立了体外微管聚合的动力学分析、透射电镜微管结构分析和冷冻电镜结构分析方法，构建了微管蛋白的真核表达和纯化系统，完善了细胞内微管动力学分析方法，为进一步的研究奠定了基础。本项目研究成果对微管蛋白调节微管形成的基本细胞生物学理论有贡献，为神经系统发育提供了新的分子和细胞机制。