运用化学小分子探针研究非可控性炎症恶性转化过程的调控网络及关键分子事件

非可控性炎症是导致肿瘤发生的一个重要因素。研究表明葡聚糖硫酸钠（DSS）能够促使慢性炎症的发生，促进结肠上皮细胞肿瘤发生。本课题组前期建立了小鼠AOM-DSS直结肠炎癌模型，用于研究化学小分子对非可控性炎症恶性转化的调控作用及其分子机制，发现了汉黄芩素、藤黄酸等天然产物对炎症诱导的小鼠结肠癌原位肿瘤的生长具有良好的抑制作用。本项目旨在应用cDNA微阵列、蛋白质芯片－表面增强激光解吸离子化飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）技术、流式细胞术、实时定量PCR、Western blot等方法，结合小鼠AOM-DSS直结肠炎癌模型，利用化学小分子探针，从基因和蛋白质水平，全面探讨非可控性炎症恶性转化调控网络并找寻其中的关键节点，为非可控性炎症的恶性转化的防治提供新的思路。

非可控性炎症在肿瘤发生与发展过程中具有重要作用。本课题由以化学信息学技术从天然产物中发现了两类具有化学保护作用的新颖小分子。小鼠AOM-DSS直结肠炎癌模型研究表明，这些化合物能够显著抑制炎性因子的水平，降低肿瘤的发生率，从而抑制炎癌转化进程。我们以其为化学小分子探针，分析炎癌转化过程的基因组及蛋白质组学变化，发现Nrf2信号调控网络在炎癌转化中具有核心地位。生物信息学分析表明， 9个在炎癌转化进程中明显变化的蛋白可能成为Nrf2调控网络的潜在关键节点，我们已在基因及蛋白水平上加以证实。根据Nrf2的激活方式，我们从间接激活Nrf2和直接干扰Nrf2-Keap1蛋白-蛋白相互作用两个角度，对所发现的小分子探针进行了结构优化，设计并获得了3大类共142个衍生物，它们是目前已报道的调控Nrf2网络的活性最强的小分子，并具有良好的成药性，可望发展成为具有自主知识产权的炎癌转化调控药物，并对研究Nrf2调控网络具有重要价值。