非可控性炎症恶性转化过程中关键分子事件的研究

非可控性炎症是导致肿瘤发生的一个重要因素。研究证实NF-κB与炎性细胞的促癌作用有关，而Nrf2与化学致癌物诱发的肿瘤密切关联。最新研究表明，Nrf2和NFκB信号通路可相互作用，提示通过小分子药物直接或间接调控Nrf2和NFκB水平，可能是预防非可控性炎症介导的肿瘤形成的有效途径。本课题组首次发现了小分子化合物对非可控性炎症相关的直结肠癌的阻断作用，其机制可能是通过调控Nrf2和NFκB通路。本项目旨在运用siRNA、转基因、EMSA等分子生物学技术，结合Nrf2基因敲除小鼠AOM-DSS直结肠炎癌模型，研究Nrf2和NFκB通路的相互作用，并进一步阐明非可控性炎症恶性转化过程中的关键分子事件，为非可控性炎症的恶性转化的防治提供新的思路。

本课题组主要是利用野生型小鼠和Nrf2基因敲除小鼠建立AOM/DSS原发性结肠癌模型以及蛋白磷酸化芯片技术，对肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤负荷以及组织学指标等进行检测，并对蛋白芯片结果进行分析，阐述了NF-κB和Nrf2两种关键蛋白及其相关通路在炎症向癌症转化的过程中的重要作用以及两者的相互关系。另外，本课题组还利用小分子化合物作为探针，如汉黄芩素和千层纸素等，在以往的研究中它们主要具有抗炎和抗肿瘤的作用。在此基础上，本课题组首次发现小分子化合物汉黄芩素和千层纸素等对非可控性炎症诱导的肿瘤发生发展有显著的抑制作用，而且对急慢性炎症损伤也有保护的作用，并对其分子机制进行了研究。研究结果表明，小分子化合物在不引起细胞凋亡的剂量即可减少炎症因子的分泌和表达，有效阻止炎症向癌症转化的过程，而且其对炎症细胞对肿瘤细胞的促增殖作用也有明显的抑制。结合Western blots、Real-Time PCR、siRNA和质粒转染、EMSA、荧光素酶报告基因和流式表面抗原等分子生物学实验，本课题组验证了小分子化合物对炎症和炎症相关性癌症两个关键调控因子NF-κB和Nrf2及其相关通路的影响，进而阐明了非可控性炎症恶性转化过程中的关键分子事件，为非可控性炎症的恶性转化的防治提供新的思路。基于此次国家自然科学基金的资助，本课题组累计发表相关论文共20篇（最高影响因子8.849），另有3篇修回，1篇在审稿中。同时，先后培养博士后1人，研究生共9人，其中博士生3人，硕士生6人。