多步伞抽样算法及其在膜-肽相互作用中的应用

In many life processes that are related to biomembranes or Biomacromolecules, microscopic configuration changes are driven by thermal fluctuations. Free energy calculation based on molecular dynamics simulation or Monte-Carlo simulation is important in studing the transition trajectories and understanding these processes. Free energy calculation methods, such as Umbrella Sampling, have been widely applied in the study of rare events. However, due to the complexity and the large degree of freedom in many microscopic life processes, there is an intrisic difficulty in finding proper reaction coordinates that are required in free energy calculation. We note that an inproper reaction coordinate always leads to a configuration jump in umbrella sampling and the comfiguration jump is usually an important hint in designing better reaction coordinates. Based on this observation,we have developed a multi-step method for umbrella sampling,in which the reaction coordinates are designed step by step making use of the configuration jumps. This method has been shown to be successful in the study of transmembrane permeation of ions. In this proposal, we will improve this method and apply it in the study of membrane-peptide interactions, aiming an deep understanding of the antimicrobial mechanism and selectivity of antimicrobial peptides.

与生物膜和生物大分子相关的很多生命进程是由热涨落驱动系统跨越势垒而形成的微观构象变化过程。这些需要跨越势垒的相变的稀有事件具有微观意义下极长的等待时间，因而需要采用伞抽样等自由能计算方法结合分子模拟来寻找迁移轨迹和计算迁移过程的自由能。自由能计算可以揭示相应构象迁移过程的各种特征，已被广泛应用。然而，在膜-肽相互作用等问题中,微观构象迁移复杂、自由度多等特点使得针对问题寻找合适的反应坐标具有本质的困难，从而严重的约束了自由能计算的应用。 申请人团队认识到使用不恰当的反应坐标进行伞抽样时总是存在构象跳跃，而这些构象跳跃可以用于寻找新的更合适的局部反应坐标，并在此基础上初步发展了多步伞抽样框架。这一计算框架已经在离子穿膜渗透等问题中获得了成功的应用。在本项目中，申请人将把这一计算框架用于膜-肽相互作用这一复杂而重要的问题中，通过自由能计算理解抗菌肽的抗菌机理和选择性的来源等重要问题。

与生物膜和生物大分子相关的很多生命进程是由热涨落驱动系统跨越势垒而形成的微观构象变化过程。这些需要跨越势垒的相变的稀有事件具有微观意义下极长的等待时间，因而需要采用伞抽样等自由能计算方法结合分子模拟来寻找迁移轨迹和计算迁移过程的自由能。自由能计算可以揭示相应构象迁移过程的各种特征，已被广泛应用。然而，在膜-肽相互作用等问题中,微观构象迁移复杂、自由度多等特点使得针对问题寻找合适的反应坐标具有本质的困难，从而严重的约束了自由能计算的应用。.在本项目中，申请人逐步发展了一套快速有效的自由能计算框架，一方面降低自由能计算过程中的计算代价，另一方面加速反应坐标的寻找，并应用于解决实际问题。具体来说，本项目的核心工作包括：.1..建立了基于“自由能鞍点—转移路径—一维伞抽样—一维自由能分析”的自由能计算框架，可对具有复杂转移路径的稀有事件进行本质上一维的自由能计算，相对于高维伞抽样等方法大大降低了计算复杂度；.2..发展了自由能计算的Dimer方法。当反应坐标有效时，该方法能快速有效的寻找到自由能鞍点；当反应坐标存在缺陷时，该方法能通过较小的代价发现反应坐标的不足，促进新反应坐标的寻找。通过追寻多次鞍点释放的动力学过程，我们可以获取转移路径的信息；.3..发展了基于加权最小二乘的自由能分析方法Welsam。该方法除了能覆盖传统自由能分析方法Wham的功能之外，还能是自由能计算过程中bin的划分与伞抽样外势函数的选择解耦，这为沿转移路径进行本质一维的伞抽样和自由能分析奠定了基础。.4..项目组将这一计算框架应用于离子和小型药物分子的跨膜渗透和抗菌药与与膜的相互作用等问题中，取得了较好的应用效果。