表观修饰酶的活性调控及理性药物设计研究

Epigenetic regulations of gene expression are important for many physiological and pathological processes, such as cell differentiation and tumorigenesis. Genetic mutations of epigenetic factors have been found in many human malignant diseases. This project aims to determine the structures of histone modification enzymes in complex with their substrates, ligands and interacting proteins. By studying the structural and functional relationship, to determine the molecular mechanism governing the activity regulation of these enzymes, followed by rational drug design and virtual screening based on these structures. Small molecule inhibitors will be evaluated and optimized by iterative Structure-Activity Relationship (SAR) analyses. These results will provide insights into the design and development of new epigenetic drugs.

表观遗传修饰对基因转录的调控与许多重要的生理及病理过程密切相关，如细胞分化发育、肿瘤发生发展等。在人类许多恶性疾病中均存在表观修饰酶的基因突变。本项目拟选取几种与疾病密切相关的组蛋白甲基化酶、乙酰化酶及去乙酰化酶为研究靶标，测定它们与底物、配体及其他调节蛋白复合体的三维结构，解析调节这些酶活性的分子机制。开展结构指导下的理性药物设计研究，结合计算机虚拟筛选以及多轮构效关系（SAR）研究，优化得到特异干预酶活性的小分子抑制剂，为我国在表观遗传靶点的药物设计研究领域开拓新的思路和方向。

项目选取几种与疾病密切相关的表观修饰酶（组蛋白甲基化酶DOT1L和SMYD3，去乙酰化酶SIRT1和Hos3）为研究靶标，研究了它们与底物、配体及其他调节蛋白相互作用的结构基础及分子机理。开展了结构指导下的药物设计研究，并开展苗头化合物的发现、优化及评价工作。项目执行4年以来，很好的完成了计划任务：解析了组蛋白甲基化酶DOT1L与白血病蛋白AF10复合物、真菌特有去乙酰化酶Hos3的三维结构，研究了DOT1L-AF10相互作用及寡聚化与白血病发生发展的关联、论证了Hos3作为抗真菌靶点的可行性。设计、筛选了抑制SMYD3甲基转移酶活性、抑制Hos3去乙酰化酶活性、激活SIRT1去乙酰化酶活性的多种小分子干预剂，在体外和细胞水平检测了这些小分子的活性，并对有活性的干预剂开展了结构优化和构效关系研究，为表观遗传靶点的药物设计研究开拓了新的思路和方向。项目发表了高水平论文9篇，其中PNAS 1篇，NAR, SCLS和Protein & Cell各1篇。申请专利3项，获得授权2项。培养了博士研究生2名（硕博连读）。博士后出站1人，获得全国博士后科学基金资助二等奖。项目负责人获得了第十五届天津青年科技奖和天津市引进领军人才创新类等省部级科技奖励。