针对白血病中关键表观遗传酶的靶向药物设计和生物活性研究

This study focus on some epigenetic related enzymes, such as protein arginine methyltransferases 1 (PRMT1) and DNA methyltransferases (DNMT), which play important roles in leukemia。It's going to be explored how these enzymes cause malignant in leukemias which harbor MLL (mixed lineage leukemia gene) fusion genes or DNMT3 (DNA methylase 3) mutations. Further study will focus on these key enzymes' biochemical and three-dimensional structural properties, and then based on these information to find and design specific small molecule and/or compounds. The purpose is to discover and design leading compounds for targeting treatment of leukemia. In detail, this research project includes: 1) Study the protein arginine methyltransferases 1 (PRMT1) and DNA methyltransferases (DNMT) to explore their molecular mechanisms in leukemia and their three-dimensional crystal structures. 2) Study the crystal structure and structural based drug design and renovation of these enzymes and their inhibitors. 3) Test activity and explore the mechanisms of these leading compounds in cellular level and animal level.

本研究主要围绕表观遗传相关的一些关键酶，如蛋白精氨酸甲基化酶1(PRMT1)和DNA甲基化酶（DNMT）等在白血病中起重要作用的一些酶，探讨它们在MLL(混合系白血病基因Mixed Linerage Leukemia)融合基因以及DNMT3 （DNA甲基化酶3）突变导致的白血病发生过程中的作用机理。进一步研究这些关键酶分子的生物化学和三维结构生物学性质，并以此为基础寻找和设计特异的活性小分子化合物，目的在于设计和发现靶向表观遗传酶的治疗白血病的药物。本研究项目具体包括： 1）以蛋白精氨酸甲基化酶1(PRMT1)和DNA甲基化酶（DNMT）为研究对象，探讨它们在白血病中的分子机制和三维晶体结构。2）研究以上甲基化酶及其抑制剂的晶体结构和结构基础上的药物设计和改造。3）发现的先导小分子化合物的细胞水平和动物水平上的生物活性和机理研究。

白血病是一组高度异质性的疾病，随着研究的深入，疾病的疗效不断提高，急性早幼粒细胞白血病也已经被认为是可以治愈的恶性肿瘤，但是对于大多数的血液系统恶性疾病，现有的治疗手段还是异常有限的。对于某些特殊类型的肿瘤可以采取免疫治疗，细胞治疗，但是化疗还是一线的治疗。骨髓移植虽然具有巨大的前景，但是骨髓来源以及高昂的费用限制了它的应用，而且移植后的GVHD以及复发也难以预测。所以，研究新的抗肿瘤作用机制，开发新的治疗肿瘤药物是十分必要的。近几年的研究发现表观遗传学在白血病发生发展中扮演了重要角色。表观遗传学相关的修饰酶有可能成为治疗肿瘤细胞的重要的作用为点。.本研究主要围绕白血病相关小分子药物的探索和机制研究。在第一部分，主要针对组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a进行小分子化合物的筛选。发现了一个具有良好的酶催化活性抑制能力的先导化合物——DC_G066。该化合物的结构与已知的G9a抑制剂完全不同，作用口袋和作用方式基本相同。第二部分，主要围绕免疫抑制剂FTY720抑制肿瘤活性和机制为目的开展初步的研究，发现FTY720具有抑制急性髓细胞白血病M2亚型肿瘤细胞的活性。FTY720可促进细胞凋亡，使细胞阻滞与G0/G1期。同时在体内抗肿瘤活性中，FTY720也具有较传统抗肿瘤药物阿糖胞苷为好的活性。