胆绿素还原酶介导HGF/c-Met系统诱导的非小细胞肺癌细胞上皮间质转化的机制

Invasion and metastasis are the most important biological characteristics of lung cancer which are the main clinical cause of death of lung cancer patient.The EMT is the main factor of invasion and metastasis in lung cancer cells. Recent studies show that abnormal signal system of HGF/c-Met is closely related to NSCLC and it has been the attention of many researchers. However, Molecular therapy drugs targeted to HGF/c-Met have not been found in NSCLC. It found that HGF can combine c-Met, causing c-Met phosophrylation and inducing the occurrence of EMT. The role BVR has played in lung cancer metastasis is firstly discussed. BVR in the lung cancer works in the form of transcription factor. In addition, more further research demonstrates that BVR can regulate molecular mechanisms of EMT in vivo model. Through Bioinformatics analysis ,whole genome micro array analysis as well as Molecular biology, the signal system controlled by BVR and its function will be further studied. Moreover, the function BVR phosophrylation will also be discussed. And it can provide theoretical evidence for the invention of drugs inhibiting tumor.

肿瘤转移是非小细胞肺癌重要的生物学特性，也是高死亡率的主要原因。已证上皮间质转化（EMT）是肿瘤细胞侵袭和转移的重要基础。近年发现癌基因c-Met及其配体HGF在非小细胞肺癌发生发展中起重要的作用，成为其第三大驱动因素，然而迄今还没有找到临床有效的抑制靶点和特效药物。因此HGF/c-Met系统在肺癌中作用和机制尚有待深入研究。我们前期研究发现HGF激活c-Met诱导了非小细胞肺癌细胞EMT发生，并首先发现胆绿素还原酶（BVR）介导了这一过程，发现了两者在肿瘤细胞中的新关系，提出了BVR在肺癌转移中的新理论，为探索HGF/c-Met促肺癌转移机制提供了新方向。进一步我们将通过生物信息学检索、基因芯片筛查、体内外分子生物学验证等手段，确定BVR调控的EMT信号转导通路及其直接作用的靶点，并从转录因子和蛋白磷酸化双重角度探索其作用方式，为设计针对HGF/c-Met系统的药物靶点提供理论基础。

非小细胞肺癌是世界范围内对生命威胁最大的恶性肿瘤，肿瘤细胞永生化增殖、侵袭和转移是导致其高死亡率的主要原因，也是攻克的难点所在。已证上皮间质转化是肿瘤细胞侵袭和转移的重要基础。近年发现癌基因c-Met及其配体HGF在非小细胞肺癌发生发展中起重要的作用，成为其第三大驱动因素，然而迄今还没有找到临床有效的抑制靶点和特效药物。因此HGF/c-Met系统在肺癌中作用和机制尚有待深入研究。我们前期研究发现HGF激活c-Met诱导了非小细胞肺癌细胞EMT发生，并首先发现胆绿素还原酶（BVR）介导了这一过程，发现了两者在肿瘤细胞中的新关系，但具体调控机制尚不清楚。 已证，c-Met是EMT、ERK和Akt通路的共同调节因子，本研究以此为切入点，明确了BVR通过调节PI3K/AKT信号传导通路调控HGF/c-Met诱导的非小细胞肺癌细胞发生发展。为进一步探究促使c-Met基因诱导非小细胞肺癌转移的机制研究，我们通过信息学预测及大量资料查询，初步锁定了TBL1XR1基因，并进行了一系列的研究和验证，阐明了TBL1XR1参与c-Met介导的人非小细胞肺癌的发生，明确TBL1XR1可作为非小细胞肺癌的预后标志物，为探究非小细胞肺癌新靶靶点提供新思路。此外，我们经过大量的前期研究工作，c-Met/BVR信号通路下游促非小细胞肺癌细胞转移的关键分子，发现了lncRNA-NR2F2-AS1及miR-545-5p在非小细胞肺癌细胞的异常表达并与BVR介导的非小细胞肺癌细胞转移密切相关，并进行了一系列的研究和验证，明确了过表达的lncRNA-NR2F2-AS1通过调节c-Met/BVR/ATF-2轴促进细胞增殖、迁移和侵袭的机制，本课题研究结果为非小细胞肺癌转移机制的研究提供新方向，也为进一步探究非小细胞肺癌潜在治疗靶点提供新思路。