CCL17-CCR4轴在HIV感染者合并重型药疹的免疫机制研究

CCL17-CCR4 axis is one of the important mechanisms of drug eruption. CCL17 level is related to the severity of drug eruption, but the SJS/TEN is not related to CCL17-CCR4 axis. The fatality rate of severe drug eruption in HIV-infected patients is high, but the pathogenesis is unclear. Our previous study found that HIV- infected patients with SJS/TEN show up-regulated expression in serum CCL17, and the expression of CCR4 receptor also increased. We speculate that CCL17-CCR4 axis may play a important role in HIV-infected patients with SJS /TEN. This project proposed by detecting CCL17 and CCR4 receptor expression between clinical experimental group and control group, aim to explore molecular mechanism of CCL17-CCR4 axis in inflammatory signaling pathways.To find out the mechanism of HIV-1 infection mediated Th2 cells to release CCL17 by stimulating Th2 cell model with HIV-1 strain. This study will clarify the pathogenesis of SJS/TEN in HIV-infected patients and provide basic data for the development of CCL17-CCR4 axis blocking drugs and clinical diagnosis and treatment .

CCL17-CCR4轴是药疹发生的重要机制之一，CCL17水平与多型药疹严重程度相关，但普通人群重型药疹SJS／TEN与CCL17-CCR4轴无关。HIV感染者发生重型药疹病死率高，发病机制尚不清楚。我们前期研究发现HIV感染合并SJS／TEN患者血清CCL17水平升高，同时发现其CCR4受体表达上调。推测CCL17-CCR4轴在HIV感染者发生SJS/TEN中可能发挥重要作用。本项目通过检测临床实验组和对照组CCL17趋化因子及其CCR4受体表达，进行CCL17-CCR4轴相关炎症信号通路分子机制研究。使用CCR4受体阻断剂在Th2淋巴细胞模型中进一步验证；通过HIV-1病毒株刺激Th2淋巴细胞模型，探索HIV-1感染介导Th2淋巴细胞释放CCL17的机制。阐明HIV感染者发生SJS/TEN的免疫机制，为临床诊疗和开发CCL17-CCR4轴阻断药物提供依据。

重型药疹是 HIV 感染者常见的药物不良反应和死亡原因，发生率和死亡率高于非HIV的重症药疹患者。目前HIV/AIDS合并重型药疹的免疫机制尚不明确。本项目围绕“CCL17/CCR4轴在HIV感染合并重症药疹的免疫机制研究”这一主题以云南省HIV感染者合并重型药疹的患者为研究对象，研究HIV感染者重型药疹发生率以及死亡率高于非感染者的重要原因，以及两者的免疫机制差异，同时找到两者的共同发生重型药疹的发病机制，再进一步找到HIV感染者对依非韦伦/奈韦拉平致药疹的易感基因。我们通过收集HIV感染者合并重型药疹以及普通人群重型药疹患者外周血通过流式细胞术、ELISA试剂、PCR检测等验证HIV感染者合并重型药疹患者免疫机制，进一步通过购买TH2细胞株进行验证CCL17/CCR4轴介导药疹患者TH2细胞的信号通路来证明重型药疹的新的发病机制，再通过建立大鼠药疹模型，使用CCR4拮抗剂后验证CCR4拮抗剂在药疹中的作用效果评估，最后通过PCR检测HIV感染者使用依非韦伦/奈韦拉平致药疹患者外周血中依非韦伦/奈韦拉平的致敏基因。我们发现：（1）持续的EBV和CMV激活、Th2/Th1失衡和CD8+T细胞过度活跃介导的促炎反应加重HIV感染者重型药疹的发生，可能是HIV感染者合并重型药疹的独特机制；（2）发现CCL17/CCR4轴通过ERK/STAT3/STAT6途径介导Th2细胞和2型细胞因子诱导的角质化细胞凋亡，CCL17/CCR4轴介导TH2细胞免疫机制可能为重型药疹的新发病机制;（3）发现CCR4拮抗剂可用于治疗药疹大鼠，提示CCR4拮抗剂可能是潜在治疗药疹的靶点;（4）找到 HIV感染者依非韦伦致敏基因：HLA-C*01:02:01 是患者服用依非韦伦发生药疹的危险因素；携带HLA-DRB1*04:05:01等位基因的患者服用奈韦拉平后更容易发生药疹，此外发现发现新致敏基因：HLA-B*38:97，丰富了人类HLA数据库。这些研究结果对进一步深入了解HIV感染者合并重型药疹的免疫学机制奠定了坚实基础，为临床诊断及改善疾病预后提供了理论数据，为药疹的诊疗提供新思路以及和治疗靶点。为HIV感染者治疗前药物筛选提供了依据。项目执行期间发表论文11篇，其中SCI论文10篇，获得专利1项。培养毕业的博士研究生1名，硕士研究生1名。