HIV-1原发感染者PDC功能动态变化在调控T细胞免疫活化中的作用及其机制

Persistent T cell activation is a major factor which drives HIV disease progression. However, its underlying mechanism is not fully clarified. Dendritic cells are the most important antigen-presenting cells which link natural and adaptive immunity. Our former preliminary studies showed that plasmacytoid dendritic cell (PDC) counts at early stage of infection shaped T cells activation not only at early stage of infection, but also at chronic stage. This study intends to utilize the formerly-established cohort of primary HIV-infected men who have sex with men, rapid progressors and typical progressors as subjects, detecting CD4+T cell activation and apoptosis at baseline, 3, 6, 12, 24 months after infection as well as the expression of key proteins in toll-like receptor 7 and 9 signal pathways and regulatory proteins. This study aims at exploring the role of dynamic changes of PDC function in regulation T cell activation and its mechanism for the improvement of HIV immunotherapy and AIDS vaccine design.

持续T细胞活化是驱动HIV感染者疾病进展的一个主要因素，但导致T细胞持续活化的机制尚不清楚。树突状细胞是最重要的连接天然免疫与适应性免疫的抗原递呈细胞。我们的前期初步研究结果提示，感染早期类浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，PDC）数量不仅影响感染早期T细胞活化水平，也影响感染进入慢性期的T细胞活化水平。本研究拟利用前期已建立的男男同性恋HIV原发感染者队列、以快速进展者和典型进展者为研究对象，检测感染基线、感染后3、6、12、18、24个月的PDC功能、CD4+T细胞活化与凋亡以及Toll样受体7和9信号传递通路关键蛋白和调节性受体的表达，揭示PDC功能的动态变化在调控T细胞活化中的作用及其机制，为HIV的免疫治疗和艾滋病疫苗研发提供依据。

持续T细胞活化是驱动HIV感染者疾病进展的一个主要因素，但导致T细胞持续活化的机制尚不清楚。树突状细胞是最重要的连接天然免疫与适应性免疫的抗原递呈细胞。我们的前期研究显示，感染早期类浆细胞样树突状细胞（pDC）数量不仅影响感染早期T细胞活化水平，也影响感染进入慢性期的T细胞活化水平。按照课题计划，我们对男男同性性行为者（MSM）不同疾病进展阶段的HIV感染者CD4+T细胞数量、活化和凋亡、pDC数量和功能的动态变化以及TLR7/9信号传导通路关键蛋白和调节性受体表达进行了研究。我们的研究结果显示，在HIV感染不同时间CD4+T细胞的活化水平与pDC的活化水平持续增高，pDC的活化标志（CD86和CD40）表达水平与CD4+T细胞活化标志（CD38和HLA-DR）表达水平显著正相关，pDC的凋亡水平与CD4+T细胞凋亡水平显著正相关。HIV感染者pDC的TLR7和TLR9表达显著高于健康对照，pDC的IFN-alpha的分泌水平显著低于健康对照，pDC的TLR7/9信号传导通路的下游蛋白IRF7的表达水平显著低于健康对照。我们的研究提示，IRF7是TLR7/9信号通路中调节pDC功能的一个关键蛋白，pDC活化的动态变化在调控CD4+T细胞活化中具有重要作用，为旨在降低HIV感染者免疫活化水平的免疫治疗和艾滋病疫苗的研发提供了新的靶点和依据。