小胶质细胞异常活化在精神分裂症新模型创建与发病机制中作用的研究

精神分裂症（schizophrenia，SZ）的神经系统发育异常和神经退行性变病因学假说近年来受到广泛关注，但这一假说的分子细胞机制尚未阐明。新近研究显示SZ患者存在小胶质细胞(Microglia，MI)的异常活化，故有学者提出"精神分裂症的小胶质细胞假说"。本项目将通过幼鼠脑内定向注入LPS、GM-CSF激活MI，观察SZ特征性行为学改变及相关脑区的神经发育、神经递质释放及受体异常改变，并应用MI活化抑制剂米诺环素治疗观察各异常指标的恢复情况。以期创建新型SZ动物模型。同时观察比较经典的母孕期PolyI:C感染SZ发育模型大脑MI的异常活化情况及相应神经生化学改变，阐明MI异常活化与SZ特征性行为间的关系。本研究将首次从发育模型角度论证MI在SZ发病机制中的作用。为SZ的病因学研究、防治及研发新药提供理论和实验依据。

研究显示精神分裂症（Schizophrenia，SZ）患者存在小胶质细胞(Microglia，MI)的异常活化，故有学者提出“SZ的MI假说”。本课题基于该假说进行如下研究：（1）在SD大鼠幼年期--出生后第7天（PD7）腹侧海马内立体定向注射脂多糖（LPS），在注射LPS的同时给予MI活化抑制剂米诺环素，观察其成年期的行为学改变及出生后第9天、21天和67天相关脑区MI的改变，发现LPS组大鼠在成年期表现SZ特征性行为学异常[社交行为减少、前脉冲抑制（PPI）降低、物体识别损害]，重要脑区（海马、皮层、丘脑）内MI持续激活，预先给予米诺环素的大鼠没有表现出行为学异常和MI的异常激活；同时，我们观察在大鼠青春期后期给予利培酮及米诺环素，发现利培酮和米诺环素均能改善这些行为学异常，并能抑制激活的MI。（2）成年大鼠脑内定向持续泵入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）激活MI，观察其行为学改变及相关脑区的MI改变，并应用米诺环素治疗。结果发现大鼠表现出自发活动增加、PPI显著降低、社交行为减少，而且重要脑区（海马、皮层、丘脑）内MI大量激活；同时米诺环素能改善部分行为学异常，并能抑制激活的MI，而且MI激活与精神分裂症的行为学异常存在一定的关联。（3）观察经典的母孕期PolyI:C感染模型大脑内MI的激活情况。在C57BL/6小鼠母孕期第9天腹腔注射聚肌胞（PolyI:C），从其子代小鼠PD42开始给予米诺环素，然后检测上述行为学，C57BL/6小鼠母孕期感染引起其子代脑内MI激活，米诺环素能够改善其特征性行为异常，并能够一定程度的抑制激活的MI。（4）观察米诺环素对精神分裂症患者的辅助治疗效果。本研究对92例早期SZ患者进行了米诺环素强化治疗16周的临床研究，结果显示：米诺环素强化治疗可显著改善SZ患者的阴性症状，而对注意力仅有部分改善作用。.上述结果表明在不同时期激活MI均可能产生SZ特征性行为学异常，从不同角度验证SZ的MI假说，并建立了新的SZ动物模型；发现了阴性症状的新的治疗方法，米诺环素可能作为SZ阴性症状的辅助治疗药物。抑制MI激活可能是利培酮和米诺环素改善精神症状的机制之一，并可能成为SZ的一种潜在治疗策略。 本课题目前有7篇SCI被接收。