精神分裂症诊断与预测疗效的生物学标记物的集成优化研究

Lack of reliable biomarkers for early-detection and measuring treatment effect has made it difficult to conduct effective intervention on patients with schizophrenia. While individual studies have discovered some biomarkers, most of them have limitations in study design, and results are inconsistent. Based on findings from our previous studies and utilizing advanced study designs including multiple control groups, follow-upping prodromal individuals, pharmacological interventions, this study aims to systematically evaluate potential biomarkers of brain imaging, epigenetics and neuroimmunology in patients with schizophrenia in larger samples. In addition, the proposed study will also examine the genetic variants that may be associated with biomarkers and that may affect the gene expression in postmortem of human brains. We expect that the study will find potential biomarkers that can be used for early-detection of schizophrenia and evaluating the treatment response to antipsychotics; and finally may reveal potential novel therapeutic target for treatment and understanding the biological mechanism of schizophrenia.

精神分裂症缺乏精准的诊断（包括早期诊断）与预测药物疗效的生物学标记物，无法实现预防治疗。已有的大多数生物学标记物研究因设计不够完善使结果难以被重复。本课题以前期的生物学标记物研究为基础，精选优化出表观遗传学、脑影像学、神经免疫等重要生物学标记物，在首发患者、前驱期超高危人群及未患病同胞的不同疾病阶段研究早期诊断价值，并观察治疗中生物学标记物的变化是否为治疗靶点并具有预测疗效价值，为精神分裂症的早期诊断与预防干预提供有效手段，揭示精神分裂症的生物学病理机制。

精神分裂症是导致严重社会功能损害和巨大疾病负担的慢性疾病，该病的早诊与早治对改善疾病结局至关重要。本项目拟从脑影像学（PET和fMRI）、神经免疫学、表观遗传学、眼动异常及认知功能等四个方面对“超高危人群”（Ultra-high risk for psychosis，UHR）、首发未服药精神分裂症患者的相关生物学标记物进行筛选、集成与优化，期望发现可以用于精神分裂症客观诊断与能够预测抗精神病药物疗效的生物学标记物，为精神分裂症诊断与疗效预测的相关生物学标记物（生物学表型）的遗传变异和遗传学机制的深入研究提供线索。课题组通过5年研究建立了国内较大的精神分裂症患者临床与生物标本库，已完成了超高危人群、首发未服药精神分裂症患者、未患病同胞及健康对照各120例的收集与随访，从脑影像学、表观遗传学及眼球运动轨迹方面的研究发现可用于精神分裂症早期诊断的生物标记物：发现了精神分裂症早期诊断的脑影像标记物，发现长程和短程正性功能连接（lpFC/spFC）的默认模式网络（DMN）和显著性网络（SN）的lpFC/spFC值用于鉴别患者和对照，敏感性、特异性和准确性分别为89.6%、96.8%和92.4%，REHO分析发现联合双侧上MPFC、左侧STG和右侧IPL的REHO值，鉴别患者和对照的敏感性为88.24%，特异性为91.89%，准确性为90.14%。Cohe-ReHo分析发现联合双侧楔前叶Cohe-ReHo值和右侧IPL鉴别患者与对照的敏感性、特异性和准确性分别为91.67%、87.10%和89.87%；精神分裂症患者及精神病风险综合征患者存在广泛的甲基化区域及位点异常，可能作为精神分裂症患者潜在的诊断标记；眼动指标能有效区分精神分裂症患者和健康对照，可作为精神分裂症的潜在诊断标记物；发现精神分裂症患者认知缺损在发病前就已出现，可能作为精神分裂症的潜在内表型。部分结果已经发表SCI收录论文49篇，并在国内外学术会议上交流。