小胶质细胞活化及Th17细胞在精神分裂症中的变化及机制

精神分裂症的病因至今仍未完全阐明，免疫异常在其发生发展中起了重要作用，且被推测为来源于中枢神经系统（CNS）的炎症过程。申请者前期研究发现精神分裂症患者存在细胞因子介导的免疫激活，核因子NF-κB对细胞因子起了转录调控作用，又通过实验证实精神分裂症模型动物存在NF-κB及相关细胞因子的表达变化。小胶质细胞是NF-κB在CNS重要的靶细胞，活化的小胶质细胞是CNS固有的免疫效应细胞，具有分泌促炎因子和神经毒性调节因子的功能。本研究拟利用PET观察健康对照和精神分裂症患者治疗前、后CNS小胶质细胞的活化，同步观察外周血中免疫调节细胞亚群Th17细胞及相关细胞因子的变化和转录调控情况，分析小胶质细胞在精神分裂症中的活化情况，与外周免疫状态是否同步，二者是否随治疗发生变化，为阐明精神分裂症的免疫异常机制，明确精神分裂症患者外周与CNS免疫状态之间的关系，进而从免疫角度进行治疗提供理论依据。

本研究应用micro PET/CT扫描并经过免疫组织化学技术检测母孕期感染所致子代精神分裂症大鼠模型成年后脑内小胶质细胞的分布、形态及数量，同时检测人外周血中免疫调节细胞亚群Th17细胞、相关细胞因子及蛋白质表达的变化情况。结果显示：（1）模型组及双倍剂量组成年大鼠额叶区、海马和小脑区域活化的小胶质细胞数量和密度均高于对照组，且与免疫组织化学检测结果一致；（2）人外周血单个核细胞中Th17细胞数量精神分裂症组明显高于对照组，血浆IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-6蛋白表达水平，精神分裂症组明显高于对照组；（3）精神分裂症组治疗后Th17细胞数量与治疗前相比明显下降。（4）治疗前Th17细胞数量以及血浆IFN-γ和IL-6浓度与PANSS评分总分呈正相关；（5）治疗前后的Th17细胞数量变化与相应PANSS评分减分率呈正相关。（6）与正常对照相比，精神分裂症组APN表达水平明显升高，肥胖对照组明显降低，并且APN与精神分裂症呈正相关，与肥胖组呈负相关。（7）蛋白质质谱分析后得出治疗后APOA-1等9个蛋白质表达上调，HP等8个蛋白质表达下调。本研究结果提示精神分裂症中中枢和外周免疫状态是同步的，活化的小胶质细胞和Th17细胞参与了精神分裂症的免疫异常活动，可能是治疗精神分裂症的重要靶细胞，相关的细胞因子及蛋白质表达水平的变化可能是促进精神分裂症发病的易感因素。