精神分裂症小胶质细胞异常激活病理机制的动物模型与人体PET研究

Microglia hypothesis of schizophrenia indicates that over-activated microglia (MI) in brain produces neuronal degeneration and decreased neurogenesis through neuroinflammation, which plays an important role in pathological mechanism of schizophrenia(SZ). Our pilot study shows that antipsychotic added MI activation inhibitor (minocycline) can improve both schizophrenia-like behavioral performances in a developmental animal model of SZ and negative symptoms of patients with SZ. 11C-PK11195 Positron Emission Tomography (PET) is a key technology for noninvasive, real-time and efficient detection of activated MI in vivo studies. Thus, our research will use 11C-PK11195 microPET-CT to investigate the change of MI activation level in SZ rat brain under different drug intervention and the relationship with schizophrenia-like behavioral performances. On this basis, we will subsequently carry out 11C-PK11195 PET study on patients with negative SZ.By the above methods, our purpose is to verify over-activated MI involved in pathogenesis of SZ especially of negative symptoms,and to provide evidences for MI as a possible diagnosis-related biological marker and new therapeutic target of SZ.

精神分裂症（Schizophrenia, SZ）小胶质细胞（Microglia, MI）假说认为脑内MI异常激活产生的神经炎性可导致神经元变性和神经发生减少，是SZ的发病机制之一。我们的前期研究显示，抗精神病药联合MI激活抑制剂米诺环素治疗能显著改善SZ发育模型大鼠的SZ样行为表现和SZ患者的阴性症状。11C-PK11195 正电子发射断层显像（Positron Emission Tomography, PET）为检测MI激活的活体研究提供了无创、即时、有效的关键技术。本课题拟通过11C-PK11195 PET观察不同药物干预下SZ发育模型大鼠脑部MI异常激活程度的变化及其与模型大鼠SZ样行为改变的关系，并在此基础上，开展阴性症状为主的SZ患者脑部MI激活的人体PET研究，共同验证MI异常激活在SZ尤其是阴性症状发病机制中的作用，为揭示可能与诊断有关的生物学标记以及新的治疗靶点提供证据。

精神分裂症（Schizophrenia, SZ）小胶质细胞（Microglia, MI）假说认为脑内MI 异常激活产生的神经炎性可导致神经元变性和神经发生减少，是SZ的发病机制之一。本课题基于该假说进行如下研究：（1）在SD大鼠出生后第7天（PD7）腹侧海马内立体定向注射脂多糖（LPS），在大鼠青春期后期给予利培酮及米诺环素，结果发现米诺环素、利培酮联合米诺环素均能抑制海马内增加的IL-1和TNF-α的含量。（2）入组69名首发SZ，87名慢性SZ和61名健康对照。对SZ患者进行PANSS、SANS和CGI的评估，对被试者进行认知功能的评估，对受试者进行血清IL-1β和TNF-α的检测。慢性SZ患者阴性症状评分显著高于首发SZ患者(p<0.01），与正常对照组相比，慢性SZ和首发SZ患者的认知功能均明显下降（所有的p<0.01）,在空间广度和视觉学习方面，慢性SZ患者比首发SZ患者的明显受损(p<0.01）；而首发SZ的言语学习方面较慢性SZ明显受损(p<0.01）。首发SZ患者的IL-1β和TNF-α显著下降；慢性SZ患者的IL-1β和TNF-α显著升高，而且与阴性症状评分的严重程度明显相关(p<0.01）。米诺环素辅助治疗对阴性症状的改善及认知功能与IL-1β、IL-6血清水平的下降呈显著相关（p＜0.05）。以上研究结果表明米诺环素辅助利培酮治疗有助于改善精神分裂症阴性症状及认知症状，减少促炎细胞因子可能在潜在的作用机制中扮演了重要的角色。（3）入组首发SZ患者8例及健康对照15例，每位受试者完成PET/CT扫描。结论：SZ组与HC组左右半脑各脑区糖代谢水平相近，左右半脑糖代谢存在对称性；PANSS 阳性症状总分与左右侧脑中央脑区、左侧扣带（旁）回、左右侧额叶、左侧顶叶这六个脑区的糖代谢之间存在相关性，且在阳性症状越严重时，相应脑区的糖代谢水平越低。. 上述结果表明米诺环素可以改善SZ阴性症状，并且与细胞因子降低有明显关系。同时发现SZ患者PANSS 阳性症状总分与左右侧脑中央脑区、左侧扣带（旁）回、左右侧额叶、左侧顶叶这六个脑区的糖代谢之间存在相关性，且在阳性症状越严重时，相应脑区的糖代谢水平越低。本课题目前有20篇文章被接收。