调控少突胶质细胞细胞周期在精神分裂症发病机制与治疗中的作用研究

Recent studies have shown oligodendrocyte abnormalities and differentiation deficits in brain of schizophrenia patients.Promoting of oligodendrocyte differentiation and maturity is beneficial for the treatment of cognitive sympotom of schizophrenia. In our previous studies, we found impairment of oligodendrocyte caused the schizophrenia like behavioral changes and antipsychotic drug quetiapine alleviated the schizophrenic behavioral changes and promote the differentiation of oligodendrocyte . Cell cycle regulation is crucial for the maintenance of cell populations and differentiation events. We hypothesis that cell cycle dysfunction of oligodendrocyte may be one of the important factor that contribute to the oligodendrocyte differentiation deficits shown in the schizophrenia patients, while antipsychotic drugs may control the growth and differentiation of oligodendrocyte by regulating the cell cycle proteins. This proposed studies will test the expression pattern of cell cycle genes of oligodendrocyte from the animals with schizophrenia symptom using Laser capture microdissection technique and investigate the effect of antipsychotics on the cell cycle of oligodendrocyte. We will test the effect of oligodendrocyte differentiation and animal cognitive behavior following the alteration of cell cycle through pharmacological and molecular biological interfereing.The completion of the proposed studies will provide a better understing of the pathophysiology of schizophrenia and the mechenism of the antipsychotic drugs . Our results will provide useful approaches for the treatment of cognitive disorder shown in schizophrenia patients.

近年来研究发现精神分裂症病人存在少突胶质细胞发育异常、分化障碍等病理表现。调控少突胶质细胞分化成熟有望改善精神分裂症的认知障碍。我们前期工作发现损伤少突胶质细胞可诱发动物精神分裂样行为, 治疗药物喹硫平能改善动物的行为变化并促进少突胶质细胞分化。细胞周期控制细胞增殖与分化的精细平衡，我们认为少突胶质细胞细胞周期失调可能是导致精神分裂症病人少突胶质细胞分化异常的重要因素之一，而抗精神分裂药物可能是通过调控细胞周期来调控少突胶质细胞的增殖与分化。本课题拟采用激光显微捕捉技术探讨精神分裂症模型动物脑少突胶质细胞细胞周期调控因子的变化；确证抗精神分裂药物对少突胶质细胞细胞周期的作用；并探讨药理学与分子生物学手段干预细胞周期后少突胶质细胞的分化和精神分裂模型动物动物认知行为的变化。我们的研究结果对揭示精神分裂症的发生和抗精神分裂药物的作用机制以及探索精神分裂症的治疗具有极为重要的意义。

大量研究显示精神分裂症患者脑少突胶质细胞分化成熟障碍 。细胞周期蛋白控制增殖与分化的精细平衡。研究少突胶质细胞细胞周期调控在精神分裂症发病机制与治疗中的作用是本项目的着眼点。本课题内容主要包括：（1）检测精神分裂症模型动物是否存在细胞周期异常 Cuprizone（CPZ）能特异性地损伤少突胶质细胞，产生脱髓鞘的病理改变并能诱发动物产生精神分裂样症状。实验发现，该精神分裂症模型动物多个细胞周期正性调控因子基因表达显著升高；模型动物脑SVZ区细胞处于增殖期S期的细胞显著增加，细胞周期退出指数下降，说明在病理条件下存在细胞周期激活，细胞不能退出细胞周期产生分化，这可能是CPZ引起少突胶质细胞分化障碍的重要因素之一。（2）周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂干预细胞周期对少突胶质细胞分化的影响 周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂Flavopiridol（FLA）在原代培养的少突胶质细胞能拮抗CPZ引起的少突胶质细胞分化障碍。FLA整体给药能拮抗CPZ诱发的脱髓鞘变化；FLA抑制CPZ引起的星型胶质细胞和小胶质细胞增生，并对脱髓鞘诱发的动物认知功能损伤具有改善作用，说明在病理情况下抑制细胞周期可以促进少突胶质细胞分化。（3）抗精神分裂药物对少突胶质细胞细胞周期的影响 抗精神分裂药喹硫平在特定剂量下显著促进原代培养的少突胶质细胞分化。血小板生长因子PDGF促进少突胶质细胞细胞周期激活，抑制少突胶质细胞退出细胞周期。喹硫平能抑制PDGF对细胞周期的作用。慢性给药后喹硫平显著增加细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂p21（也叫CDKN1a）的表达。用p21的反义RNA转染原代培养的少突胶质细胞， 结果发现降低p21表达显著增加S期细胞分布，显著增加少突胶质细胞增殖，降低其分化。以上结果证明p21 是一种细胞周期负性调节剂。p21 的功能是抑制少突胶质细胞增殖，促进少突胶质细胞分化。抗精神分裂症药物喹硫平可能是通过增加p21表达调控细胞周期，抑制细胞增殖，促进细胞退出细胞周期，促进少突胶质细胞的分化。本结果对精神分裂症病理机制的研究及揭示抗精神分裂药物作用机制具有极为重要的意义。