小胶质细胞-MAPK-PIC在精神分裂症中的作用机制研究

小胶质细胞是神经系统的免疫细胞，当神经系统损伤或炎症时迅速被激活、释放前炎性细胞因子（PIC），MAPK信号转导途径参与介导这一过程。精神分裂症严重危害人类健康，其发病机制仍不清楚且临床缺乏有效治疗。最新研究表明小胶质细胞在其发病过程中扮演重要角色，但仅限于尸检研究，其确切作用尚有待阐明。本项目首次提出：小胶质细胞-MAPK-PIC共同参与精神分裂症的发生。本项目在我们前期工作观察到精神分裂症模型小鼠脑内小胶质细胞显著激活的基础上，应用行为药理学、免疫组织化学、分子生物学等方法：1.阐明精神分裂症模型小鼠小胶质细胞激活的时效特征、脑区特异性及其与行为学变化在时程上的关系；2.探讨小胶质细胞激活引起的何种PIC作用更为重要及其与激活小胶质细胞的关系；3.探讨何种MAPK信号分子起关键作用及其对PIC的影响。本项目有助于我们从崭新的角度理解精神分裂症的发病机制并为其治疗药物的研发提供新的策略。

小胶质细胞是神经系统的免疫细胞，当神经系统损伤或炎症时迅速被激活、释放前炎性细胞因子（PIC），MAPK信号转导途径参与介导这一过程。精神分裂症严重危害人类健康，其发病机制仍不清楚且临床缺乏有效治疗。最新研究表明小胶质细胞在其发病过程中扮演重要角色，但仅限于尸检研究，其确切作用尚有待阐明。本项目首次提出：小胶质细胞-MAPK-PIC共同参与精神分裂症的发生。本项目实施过程中，我们首先应用行为药理学方法，建立了稳定的精神分裂症动物模型，采用免疫组织化学方法考查了模型动物脑内小胶质细胞的活化情况，阐明了模型动物脑内小胶质细胞活化的时效特征、脑区特异性及其与行为学变化在时程上的关系。进一步的分子生物学实验结果表明，模型动物脑内MAPK家族蛋白发生了显著的磷酸化，且PIC的表达显著增加。进而，我们利用多种工具药干预小胶质细胞的活化或MAPK/PIC的表达，发现模型动物异常的行为学表现被拮抗，进一步的作用机制研究表明，上述工具药主要是通过抑制MAPK家族蛋白的磷酸化、抑制PIC的表达、进而抑制小胶质细胞的活化而发挥上述作用。上述实验结果提示，小胶质细胞激活可能在精神分裂症病程中起到关键性作用，小胶质细胞-MAPK-PIC共同参与精神分裂症的发生。本项目有助于我们从崭新的角度理解精神分裂症的发病机制并为其治疗药物的研发提供新的策略。