游离脂肪酸介导的成纤维细胞生长因子21昼夜节律对糖脂代谢稳态调控的研究

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种新近发现的分泌性代谢调节因子。本.课题组在前期合作研究中建立了对人体FGF21高度特异的免疫检测方法，发现血清FGF21与.中国人群的数个肝损伤标志物（ALT、γ-GT）及血脂谱独立相关。近期的研究发现FGF21的.生理性分泌呈现类似皮质醇的昼夜节律，肥胖患者节律减弱，其节律至少部分受游离脂肪酸.调控。本课题拟以此前期发现为基础，应用每30分钟频繁采血检测的精确技术并联合动态.血糖监测（CGM）和质子磁共振波谱（1H MRS）技术，通过横断面分析和前瞻性随访研究相.结合，阐释糖代谢异常人群中FGF21的昼夜节律变化的特点及对糖脂代谢的作用，明确FGF21.对糖脂代谢的调控作用是否由游离脂肪酸介导及与肝脏脂肪沉积的关系。本课题的实施将为.糖脂代谢紊乱的发病机制提供新发现和新认识，并为研究细胞因子与糖脂代谢的关系提供新.思路。

代谢性疾病的共同特征是正常的生理代谢过程被异常的病理性代谢所扰乱。肝脏除了是主要的代谢场所，也是体内最大的内分泌器官之一，分泌多种细胞因子，调控葡萄糖和脂类的整体代谢平衡。成纤维细胞生长因子21（FGF21）及19（FGF19）是新近发现的分泌性代谢调节因子。本项目是应用每15 分钟频繁采血技术并联合动态血糖监测（CGM）技术，通过横断面分析和前瞻性随访研究相结合，阐释糖尿病患者中FGF21的昼夜节律变化的特点，以及FGF21、FGF19对糖脂代谢的作用。. 为此，本项目组聚焦上述内容开展研究发现：1. 无论正常糖调节者，还是2型糖尿病患者，超重/肥胖者血FGF21水平升高，但昼夜节律减弱；FGF21的昼夜节律至少部分受游离脂肪酸调控，提示FGF21和游离脂肪酸之间的关系可能在肝脏和脂肪组织的器官对话中起到重要作用。2. 正常糖调节者血清谷丙转氨酶正常范围的轻度升高即与夜间平均血糖水平密切相关，提示肝脏脂肪含量轻度的增加即预示糖代谢状况欠佳。 3. 血清FGF21水平与甘油三酯和总胆固醇显著正相关，FGF21水平升高与非酒精性脂肪肝、代谢综合征显著相关；4. FGF21水平升高及FGF19水平降低与冠心病独立相关。5. 应用CGM及标准餐试验评估那格列奈与阿卡波糖对未经降糖药物治疗的新诊断2型糖尿病患者餐后血糖波动及餐后血脂的影响发现，那格列奈与阿卡波糖治疗2周后均能改善餐后血糖波动，两者作用相当；而在餐后甘油三酯改善方面，阿卡波糖优于那格列奈，其原因部分与FGF21水平下降程度有关。本项目累计发表标注受本项目资助的SCI论文8篇，获软件著作权2项。项目执行过程中，项目负责人获得上海市青年科技启明星培养计划资助，并获上海市"银蛇奖"二等奖。