面向测序技术的外显子组拷贝数变异检测算法研究与应用

Copy number variant is an important genetic variation widely distributed in the human genome. With the large number of exome re-sequencing projects carrying out, there are few copy number variant algorithms specifically for exome sequencing read data. The problems of not high enough detection performances and underutilization of the read information exist in these algorithms. This research intends to design a hidden Markov model-based detection algorithm for exome sequencing data. Design for the exome sequencing data characteristics and integration of a variety of information in the read data will help to improve the detection accuracy. We will also develop a software based on our detection algorithm with data visualization and parameter optimal setting function to facilitate the actual use for the researchers. As a practical application, we will use the new detection software to detect copy number variation of osteoporosis and psoriasis exome sequencing data, and locate potential disease gene by association analyses. This study provide strong support for the exome copy number variant detection, also give an assistance to study the genetic mechanisms of disease by the detected variants association analysis.

拷贝数变异是一种广泛分布于人类基因组中的重要遗传变异。随着大量外显子组重测序项目的开展，现有针对外显子组测序数据的拷贝数变异检测算法少且存在读信息利用不足、精度不高的问题。本项目拟设计一个基于隐马尔科夫模型的外显子组拷贝数变异检测算法，针对外显子组测序数据特点的设计并整合读数据中的多种信息来提高检测精度。同时在设计的算法基础上开发具有数据可视化、参数优化设定功能的软件，为研究人员的实际使用提供便利。作为一个实际应用，本研究将新检测软件应用于骨质疏松症和银屑病外显子组测序数据的拷贝数变异检测，并通过关联分析定位疾病的潜在基因。本研究不仅为外显子组的拷贝数变异的检测提供有力的支持，而且能通过检测得到的变异进行关联分析，为研究疾病的遗传机制提供帮助。

拷贝数变异（CNV）是一种广泛分布于人类基因组中的重要遗传变异。随着大量外显子组重测序项目的开展，针对现有外显子组测序数据的拷贝数变异检测算法少且存在读信息利用不足、精度不高的问题，本项目设计并实现一个基于隐马尔科夫模型的外显子组拷贝数变异检测算法，并将其应用于复杂疾病的关联分析研究。项目研究内容及完成情况如下：(1)设计高精度检测算法，完成基于隐马尔科夫模型的检测方法实现并有效利用额外信息提高检测精度，相应成果已发表；(2)开发一个界面友好的拷贝数变异检测结果解析工具并开放使用，提供结果CNV综合查询、窗口计数信号图、相关基因查询和基因注释等功能，并辅助上海上海生物信息技术研究中心开发了一个复杂疾病遗传标记数据库；(3)应用现有外显子测序数据检测CNV并进行关联分析以定位致病基因，目前已完成外显子CNV检测、关联分析和验证工作，部分成果已发表论文。目前已发表论文7篇，其中3篇SCI论文、4篇国内核心期刊论文，发表在《Hum Genet》、《PLOS ONE》、《Biochimica et Biophysica Acta》、《生物工程学报》等期刊上。执行期间，项目组增强了与国内外机构的学术合作交流，培养了6名硕士研究生，提高了科研能力。本研究不仅为外显子组的拷贝数变异的检测提供有力的支持，而且能通过检测得到的变异进行关联分析，为研究疾病的遗传机制提供有效的帮助。