靶向Hedgehog信号通路Smo蛋白的小分子抑制剂的抗肿瘤活性研究

Hedgehog（Hh）信号通路对胚胎发育过程的细胞分化和增殖起重要作用，该通路的异常激活还参与了多种肿瘤的发生发展，但Hh通路的调控机制及在肿瘤发病中的意义尚有待深入研究。Hh通路中的膜蛋白Smo已被确认为分子干预的靶点，来自藜芦的cyclopamine（Cy）可阻断Smo介导的信号传递，但Cy来源非常有限，且无法通过外源合成获得。项目组在藜芦属植物中发现了可抑制Smo的化合物Jervine等，经结构修饰得到Cy等一系列化合物，本项目将评价它们对Hh通路的抑制活性及抗肿瘤效应。通过构效关系评价，最终筛选鉴定出可通过半合成或全合成途径获得，可阻断Hh通路，具有显著抑制肿瘤活性的小分子化合物。后经深入的网络调控研究等，可确定其作为抗肿瘤新药先导化合物的可能性。本研究有助深入阐明Hh信号途径的调控机理，推动Hh通路相关疾病的分子机制及开发靶向Hh的小分子药物的研究。