青少年攻击行为表型差异的机制研究：基于高通量测序数据的挖掘与应用

Improvements have been made in the researches on the causes and mechanisms of phenotypic diversity of aggressive behavior. However, the heterogeneity, polygenic determination, incomplete penetrance of the aggressive behavior have hindered the further exploration into this issue. Through reviewing the candidate genes provided by GWAS studies of diseases related to aggressive behavior both domestically and abroad, the present research intends to perform target regional sequencing on 100 individuals from proactive and reactive aggression group respectively. Then, 400 cases of each category will be collected on a 1:1 case-control study in group validation to investigate the diversity of the susceptibility genes and potential causes and mechanisms resulting phenotypic diversity from the methylation content of epigenetic cases. Data will be analyzed to discuss the interaction among gene-gene, gene-environment, and gene-behavior, as well as to establish risk prediction model for early diagnosis and target prevention.

攻击行为表型差异的原因与机制研究取得了很大进展，但由于攻击行为的异质性、多基因决定性、外显不全性等阻碍了差异的原因与机制的深入研究。本研究拟通过总结国内外攻击行为相关疾病GWAS研究得出的候选基因的基础上，对主动性和反应性攻击各100例青少年进行目标区域测序后，选取两类攻击青少年各400例，采用1:1病例对照研究进行群体验证，寻找其易感基因的差异，并从表观遗传学甲基化水平探讨攻击行为表型差异性的原因与机制，分析基因---基因、基因—环境、基因---行为的交互作用，同时建立风险预测模型以便早期诊断和预防。

攻击和暴力行为在儿童青少年群体中十分常见，已成为一种的严重的公共卫生问题和社会不稳定因素。然而，由于攻击行为表型的异质性及多基因决定性等，其发生及表现出不同表型的机制尚不明确。本课题同时采用Buss-Warren攻击行为筛查问卷和主动性-反应性攻击问卷评估调查对象的攻击行为特征，测评攻击行为相关的个体特质和环境影响因素，分析其与攻击行为及不同表型攻击行为的关系；并通过全基因组关联分析（GWAS）和全基因组DNA甲基化关联分析（EWAS）的方法，在全基因组水平筛选攻击行为相关易感基因位点和差异甲基化位点，深入挖掘差异位点的分布特征和功能特性，探索攻击行为的遗传与表观遗传基础；此外，进一步探讨基因与环境交互作用对攻击行为的影响，为攻击行为个体基因—环境风险预测模型的建立提供依据。结果显示，暴力游戏/视频接触频率、压力、冲动性及心理弹性对青少年暴力攻击行为的影响具有显著性，并同时与主动性攻击和反应性攻击显著相关，而躯体虐待、性虐待可能是主动性攻击特有的影响因素，社会风气可能是反应性攻击特有的影响因素。小样本GWAS和EWAS研究，虽然在全基因组水平上，未发现与攻击行为显著相关的SNP位点和DNA甲基化位点，但深入挖掘差异位点的分布特征和功能特性结果显示，攻击行为相关差异位点在不同功能区域的分布存在显著差异，GO分析结果显示，这些差异位点主要参与GTP酶介导的信号转导和神经系统发育相关等生物过程；KEGG Pathway分析结果显示，这些位点主要分布于Rap 1 信号通路，轴突引导通路，催产素信号通路等。本课题基因与环境交互作用分析首次发现，OXTR rs237885 位点多态性与儿童躯体虐待对青少年攻击行为的影响具有相加交互作用；CREB1 rs4675690位点多态性与儿童性虐待和情感忽视对青少年攻击行为的影响具有相加交互作用。此项研究填补了国内青少年攻击行为GWAS和EWAS研究的空白，对阐明攻击行为发生及展现出不同表型的机制提供了一定的理论依据。