谷氧还蛋白2在B细胞发育中的作用与机制

There are many factors controlling the development of B lymphocytes. Among them, the redox homeostasis and hypoxia-related energy metabolism play an important role, which have been actively investigated in recent years. Glutaredoxin 2 (Grx2) is a newly identified oxidoreductase, with three isoforms: Grx2a is located in the mitochondria, and expressed by most of the cell types; Grx2b and Grx2c (Grx2c and Grx2d for mouse) are located in the cytosol and nucleus, only expressed by a few tissues and some cancer cells. Grx2 is very important in maintaining the redox homeostasis and the energy metabolism of a cell. However, it is not known what role Grx2 plays in the B cell development. In this project, we will use Grx2 knockout mice as a model, to investigate the role of Grx2 in the different checkpoints of B cell development, and the underlying molecular mechanisms. This project aims to provide new information and strategy for developing diagnosis and therapeutic approaches for B cell development disorders through manipulating the redox and metabolism state of the target cells.

B淋巴细胞（简称B细胞）的发育与许多因素有关。近年来研究发现，氧化还原平衡、低氧相关的能量代谢对B细胞的发育起重要作用，成为一个新的研究热点。谷氧还蛋白2（Glutaredoxin2，Grx2）是一种新发现的氧化还原酶，在人和小鼠中各有三种亚型：Grx2a定位于线粒体中，在绝大部分细胞类型中表达；Grx2b，Grx2c（小鼠为Grx2c，Grx2d）定位于细胞质与细胞核中，仅在少数组织及一些癌细胞中表达。Grx2对于维持细胞氧化还原平衡以及能量代谢有重要作用。然而目前还不清楚Grx2在B细胞发育过程中起何种作用。本项目拟以Grx2敲除小鼠为主要模型，使用流式细胞技术、骨髓移植技术和生化分析等技术，研究Grx2在B细胞发育不同节点的作用，并阐明相关分子机制，为通过检测或调节氧化还原以及代谢状态诊断和治疗B细胞发育异常相关疾病提供新思路、新方法。

谷氧还蛋白2（Glutaredoxin2，Grx2）是一种新发现的氧化还原酶，对维持细胞氧化还原及能量代谢平衡有重要作用。本项目系统研究了Grx2对小鼠B淋巴细胞各发育节点的影响，发现Grx2主要通过调节氧化还原平衡影响骨髓未成熟B细胞、肠道及脾脏活化B细胞、生发中心B细胞的发育或分化。相比于野生型小鼠，Grx2敲除小鼠骨髓未成熟B细胞，派氏淋巴结生发中心B细胞及非生发中心B细胞都表现出明显的活性氧水平升高。在功能方面，我们检测了Grx2敲除小鼠B细胞产生不同类别抗体水平，发现其IgA产量明显低于野生型。同时，在BM12诱导的狼疮模型中，Grx2敲除小鼠自身免疫相关B细胞亚群包括生发中心B细胞水平降低。因此，Grx2缺陷可能通过引起细胞内氧化应激从而抑制特定B细胞群的分化和发育。我们使用Grx2敲除小鼠，通过骨髓移植方法诱导了前B细胞白血病（B-ALL）模型，发现Grx2敲除B-ALL细胞外周血植入率显著低于野生型B-ALL细胞，Grx2敲除B-ALL模型小鼠的生存率也显著高于野生型B-ALL模型小鼠。综上，Grx2敲除的B细胞较难形成前B细胞白血病；较少形成活化的自身免疫相关及生发中心B细胞，并降低分泌IgA的水平。这些结果提示Grx2可能是一个B细胞异常活化相关疾病的新治疗靶点，为进一步研究和将来的应用提供了有价值的信息和思路。