Toll样受体信号在B细胞发育中的作用

B cells with self-reactivity are an inevitable product during the process of B cell receptor (BCR) diversification. Despite of a series of immune tolerance mechanisms, self-reactive B cells exist in the peripheral blood and lymphoid organs even in healthy individual. Surprisingly, recent studies suggest a critical role of self-reactive B cells in immune defense against viral infection, including HIV. Innate signaling induced by Toll-like receptor (TLR) can activate a variety of innate and adaptive immune cells, and plays important roles in both infection and autoimmunity. However, its roles in the development of self-reactive B cells are unclear. In this project, we propose to explore the function of TLR signaling in regulating the generation and activation of self-reactive B cells in several key steps of BCR diversification, including early B cell development, germinal center response, and mucosal immune response in the gut-associated lymphoid organ. This study will help us understanding the mechanism by which broadly neutralizing antibodies are induced during persistent viral infection such as HIV infection, and the pathogenesis of autoimmune disease. The insight gained will be valuable for vaccine design and development of novel therapeutics.

自身反应性B细胞是多样化的B细胞抗原识别受体库形成过程中不可避免的产物。尽管免疫系统有多种清除机制，但即便在健康人的体内也存在自身反应性B细胞。近年的发现这些特殊的B细胞在HIV等病毒感染疾病中具有特殊的保护作用。Toll样受体（TLRs）活化的天然免疫信号在抗感染免疫和自身免疫反应中都发挥着重要的调节作用。但是，目前关于TLR信号如何参与自身反应性B细胞的形成和功能活化并不清楚。在本研究中， 我们将关注未成熟B细胞免疫耐受、生发中心反应、和肠道免疫反应等几个影响自身反应B细胞产生和活化的关键环节;利用包括细胞特异性TLR信号敲除小鼠在内多种小鼠工具，结合其他研究方法从不同角度探索TLR信号对自身反应性B细胞发育、活化和选择的机制进行系统地检验和剖析。阐明这些机制无论对于我们理解抗HIV等病毒迁延感染时的保护性免疫应答、自身免疫疾病的发生机制，还是对合理设计疫苗和治疗策略都具有重要意义。

免疫系统在发育和分化的过程中都能产生大量具有自身反应性B细胞。近年来的研究表明这些B细胞不但在自身免疫疾病的致病过程中，也在抗感染免疫反应中发挥着重要作用。Toll样受体（TLRs）是一类天然免疫受体，在抗感染免疫和自身免疫反应中都发挥着重要的调节作用。但是，对于TLR信号如何参与自身反应性B细胞的产生和功能活化的了解仍非常有限。在本研究中，我们在前期发现基础上， 关注TLR信号在自身免疫性疾病中对自身反应性B细胞产生的作用；B细胞内源性TLR信号增强生发中心反应的机理；和TLR信号对肠道B细胞免疫反应的作用等几个影响自身反应B细胞产生和活化的关键环节。主要研究结果包括：1）发现并阐明了树突状细胞和B细胞TLR信号在自身免疫小鼠模型中促进自身反应B细胞产生的作用，及其通过促进自身反应性生发中心反应的作用机理；2）建立了适用于研究病毒和自身抗原B细胞反应的病毒样颗粒（VLP）抗原研究工具，并对这种抗原引起的抗原特异性B细胞反应基本特征进行了描述；3）揭示了B细胞TLR信号在增强 VLP抗原生发中心反应的作用机制；4）揭示了B细胞抗原呈递及其内源性TLR信号在抗病毒免疫和自身免疫反应中的重要机理——直接促进初始CD4+ T细胞的活化和向Th1和Tfh效应细胞分化；5）发现 肠道B细胞IgA反应的作用与肠道菌群有密切关联，并明确了B细胞TLR信号在肠道B细胞反应中的作用。这些研究发现揭示出B细胞和TLR信号在抗病毒免疫和自身免疫反应的重要作用规律，对合理设计疫苗和免疫治疗策略都具有重要意义。