肾小球足细胞免疫特征及其在肾小球疾病中的作用

Kidney is the organ that is most frequently affected by systemic immune and autoimmune diseases. Although the pathomechanisms underlying glomerular diseases that are secondary to immune abnormality remain unclear, the contribution of local immune activity of glomerular cells has been appreciated due to their unique structure, functions, and clinical and pathological features in the disease development. To further understand the nature of local immunity of kidney and the associated mechanism, we propose that glomerular podocytes have immune potential and function as “part-time” immune cells that are involved in the glomerular disease development under particular circumstances. We will test this hypothesis by following studies, 1) characterize podocytes as immune cells and test the potential immune activities of podocytes, 2) describe the immune molecular fingerprinting of the podocyte. 3) investigate the role and mechanism of podocyte immune activity in the development of glomerular diseases. 4) investigate the role and mechanism of T cells on podocyte injure. Our study may provide novel insights into the immune mechanism underlying kidney disease development, and thus new approaches to the prevention and treatment of the diseases.

肾脏是人类系统性免疫疾病及自身免疫性疾病最常罹患的器官，尽管，肾小球疾病免疫发病机制还有很多未解的问题，其独特的结构和功能以及疾病所表现出的临床特征都提示区域免疫在其中发挥了重要的作用。为进一步揭示肾脏组织区域免疫的特性和相关机制， 我们提出肾小球足细胞是一类具有免疫潜能的细胞，有可能通过其自身具有的免疫学特性，以一种“非专职”的免疫细胞，在特定的致病环境下，参与肾小球疾病的发生发展。我们拟通过以下研究来对这一假说进行验证：㈠ 揭示足细胞所具有的免疫特性及免疫效应，包括免疫相关受体的表达、吞噬能力、抗原提呈能力等、激活T细胞、趋化中性粒细胞等；㈡ 描述足细胞免疫分子谱图特性；㈢ 揭示足细胞免疫活化在肾小球疾病发生中的作用及其机制。㈣ 探索T细胞介导足细胞免疫损伤的机制。本研究有望揭示肾脏疾病的免疫学机制，为其防治提供新途径。

肾小球足细胞附着于肾小球基底膜外层，是肾小球滤过屏障的重要组成部分。足细胞在维护肾小球滤过屏障完整性中具有重要作用，足细胞的病变会导致蛋白尿的形成和肾小球的硬化。近年来，在足细胞中先后发现一些免疫相关分子，提示足细胞具有免疫细胞的特性，有可能作为一种“非专职”的免疫细胞，在特定的致病环境下，参与肾小球疾病的发生发展。本项目聚焦以下科学问题：1）揭示足细胞所具有的免疫特性，包括免疫相关受体的表达、吞噬能力、抗原提呈能力；2）阐述足细胞所具有的免疫效应；3）揭示机体免疫系统介导足细胞损伤的作用及其机制。经过3年研究，我们取得了一系列原创性的研究成果：1）发现miR-30是维持足细胞功能的关键分子之一，阐明了miR-30s在足细胞损伤中的信号通路及调控机制；2）阐明了TGF-β在足细胞中调控miR-30d表达的分子机制；3）发现miR-30调控calcium-calcineurin信号通路在AngII所致足细胞损伤中发挥重要作用；4）证实了miR-30s通过SOCS3抑制足细胞M1型极化；5）证实了足细胞通过表达TLRs介导免疫损伤反应；6）阐明T细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）中高丰度的miR-145所致足细胞损伤及其分子机制；7）阐明T细胞可通过上调miR-186的表达及分泌水平诱导足细胞损伤；8) 揭示巨噬细胞来源的miR-125b所致肾损伤的分子机制；9）发现糖皮质激素能够诱导髓源抑制性细胞（MDSCs）增殖，阐明足细胞保护作用机制为抑制T细胞活性。该研究提示MDSCs扩增可作为FSGS患者激素治疗敏感的预测指标，我们将在此基础上开展多中心临床研究进一步验证外周血MDSCs的变化对FSGS激素疗效的预测作用，推动研究结果的普及，转化和推广。该项目目前已发表SCI论文9篇，出版英文专著1部：《Podocytopathy》，主编国际英文学术期刊《Kidney Diseases》，多次受邀在国际学术会议上作大会报告。研究成果获江苏省科技进步一等奖。