解耦连蛋白2(UCP2)与线粒体常见缺失突变的相互作用及在老年性聋中作用机制的研究

Presbycusis is the progressive hearing loss as the age gradually increase, it is the performance of human aging process in auditory organs and seriously affects the quality of life of the elderly. So far, the pathogenesis of presbycusis is not clear, there is no clear diagnosis and treatment on it. According to recent research, UCP2 can generate regulated mitochondrial function by decreasing ROS, in order to control and delay the senescence of organ. In our prophase research, we established the inner ear mimetic aging rats model, the preliminary study found abundant expression of UCP2 in rat inner ear, expression elevated after modeling for 24 months, shows that UCP2 may be involved in the morbidity of presbycusis. But the concrete mechanism of UCP2 in presbycusis is unclear. In this issue, we use a variety of methods of cell biology, molecular biology, morphology, audiology to study on the interaction of UCP2 and mitochondrial common deletion mutation and the mechanism of action in presbycusis based on senescence cell model and mimetic animal model, respectively from vitro and vivo. This study supplied foundation to investigate the pathogenesis of presbycusis and measures of prevention and cure. At last, we would provide a new therapeutic target of presbycusis.

老年性聋是随着年龄增长逐渐发生的进行性听力下降，是人体老化过程在听觉器官中的表现，严重影响老年人的生活质量。迄今为止，老年性聋的发病机制不明，尚无明确的诊断及治疗方法。近来研究表明，UCP2可通过减少ROS生成调节线粒体功能，从而调控和延缓器官的衰老。前期研究中，我们建立了内耳拟老化大鼠模型，初步研究发现UCP2在大鼠内耳中表达丰富，造模后24月龄是出现表达升高，提示UCP2可能参与老年性聋的发病。但UCP2在老年性聋中的具体作用机制尚不清楚。在本课题中，我们利用原代培养的拟老化内耳细胞系模型及动物模型，分别从体外和体内两方面，应用细胞生物学、分子生物学、听力学、形态学等多种方法研究UCP2与线粒体常见缺失突变的相互作用及在老年性聋中的作用机制。本课题为阐明老年性聋的发病机制及干预措施奠定基础，并可能提供老年性聋的新的治疗靶点。

老年性聋是人体老化过程在听觉器官中的表现，严重影响老年人的生活质量，其发病机制不明，尚无明确的诊断及治疗方法。UCP2可减少ROS的生成和增加机体抵抗ROS的能力，有效维持两者之间的动态平衡，势必会对延缓衰老和促进健康起到至关重要的作用。本研究通过在大鼠血管纹边缘细胞CD细胞模型基础上过表达sirt1，通过检测其下游转录因子的表达变化说明过表达Sirt1可通过PGC-1a-NRF-1-Tfam信号通路发挥保护作用，降低边缘细胞因D-半乳糖诱导的mtDNA4834缺失突变，减轻边缘细胞的老化和凋亡。在体研究中，在D-gal诱导的拟老化大鼠模型基础上经耳蜗圆窗注射带有靶基因PGC-1a的腺病毒，通过检测发现病毒载体可通过耳蜗播散到中枢神经系统，并且D-gal诱导的拟老化大鼠可以促使病毒从耳蜗到中枢神经系统的播散。这些结果为进一步研究老年性聋的发病机制提供基础，为老年性聋的基因治疗提供了新的方向和途径。D-gal诱导的拟老化动物模型与活性自由基引起的氧化应激有密切关系，H2S可能是通过增加抗氧化物质如GSH、SOD的活性来增强自由基的清除能力，H2S可通过减少UCP2的表达减少线粒体的氧化磷酸化过程以减少自由基的产生，最终起到保护线粒体的作用。以上结果为阐明老年性聋的发病一致及干预措施奠定基础，并可能提供老年性聋的新的治疗靶点。