线粒体碱基切除修复在老年性聋中作用机制的研究

Age-related hearing loss (AHL), also known as presbycusis, is the most common auditory disorder in the elderly population. So far there are not effctive methods to prevent and cure presbycusis. The etiology of the disease remains unknown. Recently several investigations in humans have reported an association between mitochondrial DNA (mtDNA) deletions and presbycusis. However, the mechanisms involved in the formation and accumulation of mtDNA deletions during aging are still obscure. Base excision repair (BER), as the major repair mechanism acting in mitochondria, participates in the regulation of the formation and accumulation of mtDNA deletions during aging. This process may play a crucial role in the development of presbycusis. In this study, we utilize a rat mimetic aging model induced by D-galactose previously established to explore the effect of mitochondrial BER on large-scale mtDNA deletions in the auditory system and the role in the development of presbycusis. We also investigate whether BER gene transfection can prevent or delay the development of presbycusis. This study may provide new insight into delaying the development of presbycusis and build the basis for clinical intervention strategies.

老年性聋是老年人群最常见的听觉功能障碍，迄今为止尚无有效防治办法。老年性聋的具体发病原因尚不明确。近来研究表明线粒体DNA缺失突变和人类老年性聋密切相关。然而，在衰老过程中线粒体DNA缺失突变产生和积累的机制尚不清楚。线粒体碱基切除修复是线粒体内主要的DNA修复途径,对线粒体DNA突变起调控作用，此调控可能在老年性聋的发病机制中发挥重要作用。在本课题中，我们利用前期建立的D-半乳糖诱导的衰老大鼠模型，应用分子生物学、形态学、生物化学、听力学等方法，从听觉外周和听觉中枢研究线粒体碱基切除修复对线粒体DNA突变的调控作用及在老年性聋中的作用机制，以及碱基切除修复酶基因转染对线粒体DNA突变和老年性聋的干预性保护作用，为老年性聋的发病机制的研究提供新的思路和途径，为探索相关临床干预策略奠定基础。

老年性聋是老年人群最常见的听觉功能障碍，迄今为止尚无有效防治办法，其具体发病原因也尚不明确。近来研究表明线粒体DNA缺失突变和人类老年性聋密切相关，然而在衰老过程中线粒体DNA缺失突变产生和积累的机制尚不清楚。线粒体碱基切除修复是线粒体内主要的DNA修复途径,对线粒体DNA突变起调控作用，此调控可能在老年性聋的发病机制中发挥重要作用。在本课题中，我们利用前期建立的D-半乳糖诱导的衰老大鼠模型，应用分子生物学、形态学、生物化学、听力学等方法，从听觉外周和听觉中枢研究线粒体碱基切除修复对线粒体DNA突变的调控作用及在老年性聋中的作用机制，以及探讨碱基切除修复酶基因转染对线粒体DNA突变和老年性聋的干预性保护作用。本研究发现碱基切除修复酶基因表达下降导致的mtDNA修复功能的减退是听觉外周和听觉中枢老化的重要原因之一；同时随着年龄的增长，硫氧还原蛋白Trx2水平下降通过TXNIP-Trx2-ASK1信号通路改变，激活ASK1介导的凋亡信号通路和降低细胞抗氧化能力，以及Sirt3表达减少可降低其脱乙酰化SOD2的能力，导致SOD2抗氧化活性下降，也是重要原因之一。这二者均可导致听皮层抗氧化能力降低，ROS产生增多，氧化应激产物在听皮层细胞中蓄积，mtDNA受到氧化损伤，缺失突变率明显增加。这些损伤的积累引起细胞超微结构异常，听皮层细胞死亡，最终导致老年性聋的发生。然而通过以腺病毒为载体的基因转染，可以过表达碱基切除修复酶DNA pol γ和OGG1基因，明显减少线粒体DNA突变的蓄积，减少细胞凋亡，对老年性聋有干预性保护作用，因此针对提高碱基切除修复酶基因表达的靶向药物治疗或许能为老年性聋的防治打开一扇希望之门。