Survivin蛋白对线粒体DNA常见缺失突变的影响及其在老年性耳聋中的作用机制

The mechanism of presbycusis is not fully elucidated up-to-date, mitochondrial DNA common deletion is thought to play an important role in presbycusis. We have proved in our previous study that abnormal production of reactive oxygen species (ROS) induces mitochondrial DNA common deletion and senescence of the inner ear. Survivin is capable of protect tissue from senescence which might essentially contribute to its anti-apoptotic effect through reduction of ROS synthesis. Herein, we propose a mechanism that Survivin protects tissue from senescence through reduction of mtDNA common deletion accumulation. To elucidate whether Survivin reduce mtDNA common deletion accumulation during aging, we will detect the effects of Survivin on mtDNA common deletion rate, mitochondrial biogenesis related enzymes, ROS production and mitochondrial membrane potential in this program. MtDNA common deletion accumulation happens during aging and induces cochlea senescence and presbycusis. Investigation of the effect of Survivin on mtDNA common deletion may provide a clue to the mechanism of Presbycusis, and further, to the strategies for early intervention of Presbycusis.

目前老年性耳聋的发生机制尚未明确，线粒体DNA（mtDNA）常见缺失突变是重要原因。本实验室前期研究发现ROS生成增加导致mtDNA常见缺失突变和耳蜗组织老化。Survivin蛋白在老化过程中对组织有保护作用，这与其抗凋亡作用有关。而Survivin蛋白抗凋亡作用是通过减少线粒体ROS产生发挥的。因此，我们推断Survivin蛋白通过减少ROS产生降低mtDNA常见缺失突变的发生率。本项目通过研究Survivin蛋白对耳蜗mtDNA常见缺失突变发生率、线粒体功能和ROS的影响，深入探讨Survivin蛋白在mtDNA常见缺失突变和耳蜗组织老化发生过程中的作用以及机制。研究耳蜗Survivin蛋白对mtDNA常见缺失突变的影响及其机制，不仅为探讨Survivin蛋白在老年性耳聋发病中的作用机制提供线索也为预防以及早期干预治疗老年性耳聋提供理论依据。

细胞的老化主要表现在细胞内损伤、错构的蛋白质聚积，最终导致的细胞活性降低。因此，细胞内蛋白质微环境的维持对细胞活性起着重要的作用。Survivin蛋白在组织老化过程中起保护作用，研究认为与survivin蛋白减少ROS产生有关，而ROS导致蛋白酶体活性降低，对损伤蛋白质的清除能力降低。.近期研究显示听力下降不仅影响交流，老年性耳聋还与阿尔茨海默病和帕金森病的发生密切相关。但是老年性耳聋的发生机制尚不清楚。因此，本项目研究D-gal导致细胞和动物老化模型对以下内容进行研究：（1）survivin蛋白在听觉系统老化过程中的作用及机制。（2）survivin蛋白对线粒体功能的影响。.我们发现：（1）D-半乳糖导致泛素化survivin蛋白减少，survivin蛋白单体升高，survivin总蛋白没有明显改变。（2）D-半乳糖可导致蛋白酶体通路活性升高。.研究认为与survivin蛋白抗老化作用与减少ROS产生有关，而ROS导致蛋白酶体活性降低，对损伤蛋白质的清除能力降低。但是本研究中survivin蛋白升高，ROS升高，蛋白酶体活性升高。survivin蛋白对老化的保护作用可能还存在其他机制。我们推测有两种可能性①蛋白酶体通路在清除老化survivin蛋白，维持survivin蛋白活性方面起作用；②survivin 蛋白的半衰期只有30分钟，泛素化的survivin 蛋白降低，有可能被去泛素化酶将泛素剪切下来，survivin 蛋白半衰期延长，活性升高。以上两种观点将在后续研究中深入探讨。本研究为衰老相关机制的研究提供重要线索。