视黄醇结合蛋白-4在白色脂肪棕色化及体重调节中的作用及机制研究

Obesity has become an important epidemic world wide, including China. Therefore, it is crucial to elucidate the pathological mechanism and intervention targets for obesity. In our previous study, we found that retinol binding protein 4 (RBP4) was highly expressed in the beige adipose tissue of mice exposed to cold stress, the classical white-to-brown fat transition model, and serum RBP4 level was also increased. RBP4 reduction by shRNA largely inhibited the differentiation of SVF to beige adipocytes, indicating that RBP4 directly promoted white-to-brown fat transition. We thus established beige/brown fat-specific RBP4 knockout mice to further investigate the role of RBP4 in white-to-brown fat transition and energy metabolism in vivo. Moreover, we found that baseline serum RBP4 levels were inversely correlated with the progression of obesity in a follow-up cohort. These findings suggested that RBP4 may be a new endocrine factor promoting white-to-brown fat transition thereby preventing obesity. In the present proposal, based on the previous findings, we aimed to comprehensively investigate the effects of RBP4 on white-to-brown fat transition, energy metabolism and adiposity in vivo and in vitro by using beige/brown fat-specific RBP4 knockout mice model and the SVF isolation/differentiation model; to clarify the molecular mechanism of RBP4 in regulating white-to-brown fat transition; and finally to deeply study the association of serum RBP4 levels with body weight change by using enlarged subjects in the established follow-up cohort and treated with sleeve gastrectomy. Taken together, we will use basic experiment and cohort study to demonstrate the role of RBP4 in white-to-brown fat transition and obesity prevention and intervention, pointing out a new endocrine factor target for obesity.

肥胖已成为我国乃至全球重要的公共卫生问题，探究其发生机制和干预靶点至关重要。本研究前期发现脂肪因子视黄醇结合蛋白－4（RBP4）在冷冻小鼠米色脂肪高表达和释放；下调脂肪前体细胞内RBP4表达显著抑制米色脂肪分化，提示RBP4可直接促进白色脂肪棕色化；我们已建立米色／棕色脂肪特异性RBP4敲除小鼠，用于探讨RBP4的体内作用；另外，人群随访结果表明血清RBP4水平与体重增加呈负相关。这些结果提示，RBP4可能是一个新的促进白色脂肪棕色化干预肥胖的内分泌因子。因此，我们拟借助动物模型和脂肪前体细胞从体内、外水平阐明RBP4对白色脂肪棕色化、能量代谢及体重调节的作用；借助分子生物学技术阐明RBP4作用的分子机制；利用人群队列、减肥手术病人，研究RBP4水平在体重变化中的作用。综上所述，我们将从基础和人群两方面阐明内分泌因子RBP4调节白色脂肪棕色化、干预肥胖的作用和机制，具有重要的转化应用价值。

本研究计划以脂肪因子视黄醇结合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）为主要研究靶点，以其在白色脂肪棕色化及体重调节中的作用为切入点，深入研究阐释RBP4对脂肪调节及相关代谢异常的影响；并进一步进行肥胖和糖尿病等代谢性疾病的遗传及环境因素分析，开展遗传-环境交互作用研究，系统性研究揭示RBP4等脂肪因子、生物标志物、生活方式和家族史，遗传易感性，遗传-环境交互作用对肥胖及相关代谢疾病的影响和作用机制。研究计划具体实施情况如下：1、已建立RBP4过表达和shRNA腺病毒感染体系，借助原代脂肪前体细胞分离诱导技术平台，从体外水平证实RBP4对白色脂肪棕色化的促进作用。该研究结果为白色脂肪棕色化干预肥胖提供了一个新的内分泌因子靶点，具有重要的转化应用价值。2、人群多次随访重复调查数据显示血清RBP4促进肥胖、糖脂代谢异常，并发现性别在其中的交互作用。在已建立的1800余人40岁以上自然人群研究队列中，基于基线调查和两次随访（每3年一次）详细的临床表型信息，验证了血清RBP4促进长期肥胖、糖代谢和脂代谢异常的发展，并发现结果具有性别差异。该研究结果在人群水平明确RBP4为肥胖和代谢异常的分子标志物。3、对覆盖中国七大地理区域，涵盖8个民族的10588人DNA样本进行深度全基因组测序，构建高质量的中国人群遗传变异数据库，分析中国人群中肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病遗传相关因素。开展孟德尔随机化研究证实血糖代谢和脂代谢异常之间的因果关系，糖尿病遗传易感性与环境暴露因素（水果摄入）在糖尿病患病风险中的交互作用。4、发现肥胖相关的脂肪分布异常、血脂异常和脂肪内脏堆积增加心血管疾病、非酒精性脂肪肝、肾功能减退的风险。5、开展周围血管病变，心血管疾病进行危险因素研究，并分析了肝脏脂肪过度沉积人群中周围血管病变对疾病进展的影响。这些研究成果对肥胖及相关代谢异常的预防、病理机制探讨和个体化治疗方面具有非常重要的科学价值和社会意义。