气管来源的BMP信号维持果蝇中肠稳态的机理研究

Resident stem cells are reponsible for adult tissue homeostasis maintenance. How resident stem cells perceive tissue needs and respond timeingly with proper adjustments of proliferation and differentiation to replenish tissue loss remain the central question of stem cell studies.It's of great importance to study how tissue homeostasis is regulated, and the signaling pathways involved. BMP signaling participates in various developmental stages in Drosophila, however, it remains elusive whether it is also involved in Drosophila adult midgut homeostasis.Our primiliary data demonstrated that BMP signal plays important role in midgut homeostasis. More interestingly, we found that functional BMP ligand dpp is produced by trachea, implying that trachea is involved in midgut homeostasis control. In this study, we will explore the possible bilogical roles BMP signaling played in maintaining midgut homeostasis, and elucidate its mechanism(s)in homeostasis control. Furthermore, we will investigate the mechanism of how Dpp is transported from trachea to midgut. As Drosophila midgut shares extensive similarities to mammalian counterpart, genetically and functionally,this study will elucidate the mechanisms in homeostasis control by BMP signaling,which will help the understanding of homeostasis maintanence and tumorogenesis, having potential clinical importance. Moreover, the study of inter-organ communication between trachea and midgut will open a brand new field of tissue homeostasis control.

组织稳态是通过干细胞的自我更新和分化实现的。干细胞如何获取组织稳态的信息，并决定其增殖和分化是干细胞研究中的重要问题。研究维持稳态的信号通路及其作用机制是阐明组织稳态的关键。BMP信号广泛参与果蝇的发育，但其在中肠稳态维持中的研究尚属空白。我们的初步研究表明BMP信号在果蝇中肠稳态维持中发挥重要作用。更重要的是，我们还发现参与该过程的BMP配体dpp来于气管。本项目将结合遗传、发育、细胞等多种手段, 进一步深入阐明BMP信号维持中肠稳态的作用机制，并探讨配体Dpp如何从气管向中肠运输的分子机理。由于果蝇和脊椎动物的消化系统发育和功能具有很大的相似性，本项目的实施将为稳态维持和人类肿瘤防治及药物研发等领域研究提供重要的理论基础。同时，气管与肠道间对话的研究将开辟一个全新的领域。

组织稳态是通过干细胞的自我更新和分化实现的。干细胞如何获取组织稳态的信息，并决定其增殖和分化是干细胞研究中的重要问题。研究维持稳态的信号通路及其作用机制是阐明组织稳态的关键。BMP信号广泛参与果蝇的发育，但其在中肠稳态维持中的研究尚属空白。我们的研究表明BMP信号在果蝇中肠稳态维持中发挥重要作用。我们发现BMP/Dpp信号主要在果蝇中肠的EC细胞中激活，EC细胞中缺失BMP信号后ISC细胞过度增殖导致中肠组织稳态丧失。EC细胞中缺失BMP后JAK/STAT和EGFR信号高度激活最终导致组织稳态丧失。我们的研究显示BMP信号在EC细胞中主要是保护EC细胞免于死亡，维持其健康状态，BMP信号缺失会导致EC细胞凋亡。更重要的是，我们还发现有活性的BMP配体dpp来于气管。气管产生的Dpp配体可以从气管穿过肠道肌肉层到达肠道细胞。气管中缺失Dpp配体也会导致肠道组织稳态丧失，与EC细胞中缺失BMP信号相似，表明气管来源的Dpp配体调控肠道组织稳态。我们的研究揭示了器官间组织对话调控组织稳态的机制。我们还发现EC细胞中的HSPG在接收BMP配体中发挥重要作用。同时我们的研究还发现BMP在ISC细胞中负调控ISC细胞的增殖与分化，ISC细胞中缺失BMP信号后ISC增殖加快，而且此过程很可能是EGFR信号介导的。由于果蝇和脊椎动物的消化系统发育和功能具有很大的相似性，我们的研究将为稳态维持和人类肿瘤防治及药物研发等领域研究提供重要的理论基础。同时，气管与肠道间组织对话的研究将开辟一个全新的领域。这对将来研究组织间对话、组织稳态、器官重塑、癌症发生等多个领域产生重要影响。