FNDC5:一种新的血管舒张诱导因子

Endothelial dysfunction, characterized by impaired endothelium-dependent vasodilatation, is a common feature across major cardiovascular diseases, and precedes more severe pathology. However, few therapeutic interventions for the endothelial dysfunction have been established. FNDC5 is a PGC1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. We have reported in 2013 BCVS scentific session that FNDC5 increases glucose utilization and fatty-acid oxidation by Akt and AMPK signaling pathway. Since both AMPK and Akt signaling pathway modulates eNOS activity, we assume that FNDC5 play a role in the modulation of endothelium-dependent vasodilatation. Therefore, our present projects are via pharmacological, genetic intervention, in vivo and aortic rings, 1) to verify a scientific hypothesis that FNDC5 is a novel vascular relaxation inducible factor; 2) to further determine whether FNDC5 regulates vascular relaxation is involved in AMPK/eNOS or(and ) Akt/eNOS signaling; 3) finally to determine whether supplement of FNDC5 could improve the vascular function in diabetes, thus provide a new therapeutic strategy for the prevention and treatment of endothelial dysfunction .

以舒张功能异常为特征的血管功能异常是多种心血管疾病的病理基础。FNDC5是最近发现的与运动产热以及胰岛素抵抗有关的调节因子，我们于2013年BCVS年会率先报道FNDC5能够通过Akt及AMPK信号促进糖脂的代谢，而AMPK以及Akt均是eNOS---这一调节血管舒张功能关键分子的上游信号分子，这提示，FNDC5可能在调节血管舒张功能中扮演重要角色。因此，本课题将通过药物及基因干预的手段，采用细胞和血管环实验：1）验证是否FNDC5具有舒血管作用；2）进一步证实其机制是否与AMPK/eNOs或（和）Akt/eNOS信号有关；3）最后检验是否FNDC5对糖尿病血管舒张功能障碍有改善作用。本课题通过离体机制研究与在体疗效验证相结合的“转译医学”研究模式，在国际上首次探讨FNDC5对血管舒张功能的影响及机制，期望为治疗糖尿病等疾病导致的血管舒张功能异常找到有效干预手段。

本基金拟通过在体以及离体实验探讨鸢尾素在糖尿病血管内皮损伤中的作用及其机制。我们发现irisin增加内皮依赖的血管舒张功能、增加p-VASP 水平.离体研究中给予T2DM小鼠主动脉段irisin孵育的结果显示，irisin可以改善内 皮依赖的血管舒张作用，表明鸢尾素对血管内皮损伤具有直接的改善作用.机制研究进一步发现，irisin能够显著降低其NO水平、超氧阴离子和硝基酪氨酸生成，表明鸢尾素能够减轻糖尿病血管氧化/硝化应激水平。上述研究成果发表于J Mol Cell Cardiol(IF=4.874) 。 另外我们在完成基金的过程中，又进一步系统阐明了Irisin对糖、脂代谢的机制。 我们发现，irisin治疗显著降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖、血清胰岛素水平、血清甘 油三酯水平、血清胆固醇水平以及附睾脂肪占体重的百分比，显著增加了其心脏、骨骼 肌和皮下棕色脂肪组织对葡萄糖的摄取和骨骼肌对脂肪酸的氧化，抑制了肝脏糖异生过程。Irisin孵育能够增加体外培养的小鼠C2C12骨骼肌细胞的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化 水平;能够抑制小鼠肝脏细胞中糖异生关键酶PEPCK和G6Pase的表达。使用AMPKα2 siRN A或compound-C阻断AMPK通路后irisin促进骨骼肌细胞葡萄糖摄取和脂肪酸氧化、抑制肝 细胞糖异生的作用被抑制。上述研究成果发表于Int J Obes (Lond)(IF=5.337)。其次我们还检测急性心肌梗死及冠心病患者血清Irisin水平，发现:1低血清Irisi n组和高血清Irisin组相比，冠脉病变程度明显加重，冠脉Gensini评分与血清Irisin水平呈现负相关，且Gensini评分是冠心病患者血清Irisin水平的独立影响因素(心 脏 杂 志 ( Chin Heart J) 2016，28( 1));无复流组血浆Irisin显著低于血流正常组组，I risin是无复流发生的保护因素，且Irisin < 6325.84 ng/ml对无复流诊断价值较高(现代生物医学进展，2015/35)。