LncRNA PHL13靶向Actin-PC4通路调控碳离子辐照诱导的细胞凋亡

Lung cancer has the highest incidence and mortality rates in China. Heavy ions, with its unique inverted depth dose distribution and higher relative biological effectiveness, will be a better way for radiotherapy. But the relationship between the expression of lncRNA and heavy ions radiation is unclear.We found a heavy ion radiation sensitived LncRNA PHL13 and it’s overexpression caused tumor cells’ survival rate decreased for 72%. LncRNA PHL13 significantly inhibit polymerization of G-actin and nuclear localization of PC4 protein. Therefore, we hypothesized that lncRNA PHL13 regulates carbon ion induced apoptosis by targeting Actin-PC4 pathway..We intend to investigate:.1..The relationship between cell radiosensitivity and expression of lncRNA PHL13..2..LncRNA PHL13 regulates carbon ion induced apoptosis by targeting Actin..3..The effect of lncRNA PHL13 to xenograftsed lung cancer in mice..It’s quit important for revealing the mechanism of heavy ions’ lethal effects to tumor cells.

肺癌是我国发病率最高的肿瘤。重离子以其特有的倒转深度剂量分布和较高的相对生物学效应具有远优于常规射线的治疗效果。但是重离子与lncRNA的表达关系少有研究。申请者发现重离子辐射敏感的LncRNA PHL13。lncRNA PHL13过表达后肿瘤细胞存活率下降72%。此外还发现lncRNA PHL13抑制G-actin的聚合、影响PC4蛋白的核定位。因此提出LncRNA PHL13靶向Actin通路调控碳离子辐照诱导的细胞凋亡这一假说。.本项目拟采研究：.1、肺癌细胞的碳离子辐射敏感性与lncRNA PHL13表达的关系。.2、LncRNA PHL13通过与骨架蛋白的相互作用对细胞凋亡的影响。.3、LncRNA PHL13对小鼠肺癌移植瘤的影响。.本研究探讨lncRNA PHL13对Actin-PC4这一信号通路的调控机制，对于揭示重离子对肿瘤细胞的杀伤作用的机理有重要意义。

肺癌是我国发病率最高的肿瘤。重离子以其特有的倒转深度剂量分布和较高的相对生物学效应具有远优于常规射线的治疗效果。但是重离子与lncRNA的表达关系少有研究。本报告发现LNC CRYBG3在多种细胞系（黑色素瘤、肺癌）中对碳离子辐射非常敏感。碳离子和X射线辐照后LNC CRYBG3表达量显著升高，且存在剂量依赖。LNC CRYBG3过表达后肿瘤细胞存活率下降72%，证明LNC CRYBG3能够模拟碳离子辐射的生物学效应，显著抑制肿瘤的生长。机制研究通过设计LNC CRYBG3的截短体、突变体以及Actin的突变体证实LNC CRYBG3可以直接绑定微丝的球状G-actin，并抑制G-actin的聚合，从而导致缢束环结构的形成，导致细胞凋亡。肌动蛋白是细胞骨架的重要组成部分，也是维持基因组稳定、细胞有丝分裂等许多细胞过程的基础，是细胞维持生命活动的最基本的单元之一。所以细胞骨架也成为很多肿瘤治疗的潜在靶位点。比如临床常用的紫杉醇、顺铂类药物和卡铂类药物都是靶向细胞骨架，导致细胞骨架坍塌从而导致肿瘤细胞死亡的。在研究过程中，我们发现经过碳离子放疗后的组织和细胞能够高表达长链非编码RNA （lncRNA） LNC CRYBG3，后续研究发现LNC CRYBG3直接结合G-actin（肌动蛋白）以抑制肌动蛋白的聚合，从而抑制抑缩环的形成，导致肿瘤细胞无法完成细胞质分裂，诱发肿瘤细胞死亡，因此发挥抑癌基因的功能。这些发现基于临床重离子治癌的基础，提出更多的靶向治疗的新思路。基于此，在研究期间共发表Cancer Research，Cell Cycle，Journal of Cancer等8篇SCI研究论文。