基于钯催化的[2+3+1]串联反应构建含色酮骨架多环化合物的研究

One of the hottest topics in current medicinal chemistry is the divergent synthesis of chromone-containing polycyclic compounds because of the important roles of chromones in medicinal chemistry as well as the unique position of polycyclic compounds. On the basis of our previous experimental results, we will focus on establishing novel palladium-catalyzed [2+3+1] domino reactions using 3-iodochromones and bridged olefins to construct reaction systems involving three components by regulating active sites with α-bromoketones, 2H-azirines, epoxyethanes, aziridines, 2-bromophenols as well as 2-bromoanilines, respectively, aiming at highly efficient synthesis of the novel chromone-containing polycyclic compounds bearing fused/spiro/bridged-ring systems. In addition, the transition state of these reactions will be explored by kinetic isotope effects, computational chemistry, HRMS, X-ray, et al. Meanwhile, the reason that bridged olefins serve as a C1 unit in palladium-catalyzed [2+3+1] domino reaction will be revealed, and the possible mechanism of domino annulation be proposed. In this project, 2,2-bifunctionalization of norbornene will be firstly realized, leading to further expansion of the functionalization of this compound in organic synthesis. More importantly, the implementation of this project will not only enrich the content of palladium catalysis, but also provide a new idea and novel method for the preparation of chromone-containing polycyclic compounds.

由于色酮在药物化学中的重要作用以及多环化合物的特殊地位，如何实现含色酮骨架多环化合物的多样性合成，是当前药物化学研究领域的热点之一。结合前期实验结果，本项目基于钯催化的新型[2+3+1]串联反应，重点开展以3–碘代色酮和桥环烯烃为砌块，通过调控反应的活性位点，分别构建α–溴代酮、2H–吖丙因、环氧乙烷、吖丙啶、邻溴苯酚和邻溴苯胺类化合物参与的三组分反应体系，高效实现结构新颖的含并环/螺环/桥环结构色酮衍生物的多样性合成。采用KIE实验、理论计算等方法，结合HRMS、X-ray等表征技术深入探索反应的过渡态，揭示桥环烯烃作为C1单元参与钯催化[2+3+1]串联反应的原因，提出可能的反应机理。该项目将首次实现降冰片烯的2,2-双官能化，从而进一步拓展该化合物在有机合成中的功能。更为重要的是，此项目在丰富钯催化研究的同时，为含色酮骨架多环化合物的合成提供了新的思路和新的方法，具有十分重要的意义。

在含氧杂环化合物中，色酮是一类重要的结构单元，广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中。同时，对于许多含有色酮片段的化合物，其不同取代基与生物活性之间显现出了密切的相关性。因此，发展新型和高效的合成方法构建结构新颖和多样化的色酮类化合物，对丰富有机合成方法学，和深入开展这一领域的化学生物学研究具有重要意义。该项目主要基于色酮-降冰片烷-环钯（CNP）中间体，先后发展了α-溴代羰基化合物、苄溴类化合物、环丙烯酮、吖丙啶和方酸二甲酯参与的[2 + 3 + 1]和[2 + 2 + 1]串联反应，合成了6类新型含色酮骨架的多环化合物。研究发现得出以下结论：1）CNP是一种高活性的五元环钯（PdII）中间体，可以与α–溴代苯乙酮、溴苄、环丙烯酮、吖丙啶和方酸二甲酯亲电试剂发生氧化加成，再经后续转化得到相应的含色酮骨架多环化合物；2）通过调控亲电试剂的类型，可以实现降冰片烯的2,2-双官能化和2,3-双官能化。该项目共发表SCI论文5篇，授权国家发明专利3项，培养硕士研究生4人。更重要的是，该项目的开展对CNP中间体的反应特性研究有了基本的认识和理解，并为含色酮骨架多环化合物的高效合成提供了一种新颖、简便的策略。