基于氮原子邻位双碳参与的钯催化串联环化反应高效构筑异喹啉-4-酮骨架的研究

Isoquinoline-4-one skeleton is widely existed in natural products, has unique biological activity and pharmacological activity. It is easy to be modified and can be used as the structural unit of the active component of medicine, pesticide and synthetic natural alkaloid. At present, the reports on the construction of isoquinoline-4-ones are few, the procedure of synthesis is complicated, the operation is difficult, and the species is limited, which control the wide application of this kind of compounds. In our previous study, we constructed conveniently the isoquinoline-4-one skeleton by the Pd-catalyzed tandem cyclization of imidazo[1,2-a]pyridines with 2-chlorobenzaldehydes, and concluded that the nitrogen atom of imidazo[1,2-a]pyridine played a key role on carbonylation. In this study, we intend to design various simple and easy access substrates which containing nitrogen atom and two sp2/sp2, sp2/sp3 or sp3/sp3carbon skeleton to construct the isoquinoline-4-one backbone by Pd-catalyzed tandem cyclization. In addition, the mechanism of Pd-catalyzed tandem cyclization will be studied in order to reveal the key factors that affect the coexistence of multi-step reactions, and clarify the role of nitrogen atoms on the carbonylation. This study will be able to enrich the species of the isoquinoline-4-one heterocyclic compounds. And the research will find an efficient, economical and simple method for the construction of isoquinoline-4-one backbone, and provide theoretical guidance and technical support for the carbonylation.

异喹啉-4-酮骨架广泛存在于天然产物中，具有独特的生物活性和药理活性且易于结构修饰，可用作医药活性分子、农药的结构单元及人工合成天然生物碱的多功能结构片段。目前，有关报道构建异喹啉-4-酮骨架的方法较少，合成步骤繁琐，操作困难且种类有限，制约了此类化合物的广泛应用。在前期研究中，我们通过钯催化咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物与邻氯芳甲醛的串联环化反应，简便地构建了异喹啉-4-酮骨架，并推断咪唑并[1,2-a]吡啶的4位氮原子对羰基化关环反应具有关键作用。本研究基于氮原子邻位两个sp2-sp2，sp2-sp3或sp3-sp3碳参与的钯催化串联环化反应构建异喹啉-4-酮骨架，阐明影响多步反应共存的关键因素，揭示氮原子在双碳氢活化/由醛直接羰基化反应中的作用，将丰富异喹啉-4-酮稠杂环化合物的种类，为构建异喹啉-4-酮骨架提供高效、经济和简便易行的方法，为羰基化反应提供理论指导和技术支持。

异喹啉酮骨架是许多具有生物活性的天然产物以及药物活性分子的核心骨架且易于结构修饰，可用作药物活性分子和人工合成天然生物碱的多功能结构片段。首先，本研究通过钯催化的碳氢芳基化/醛基羰基化的串联环化反应合成异喹啉-4-酮类化合物。在空气、含水介质中，醋酸钯催化咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物或咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物与邻氯芳甲醛的串联环化反应，合成了系列异喹啉-4-酮类化合物，获得中等至好的收率，并研究了该串联环化反应的机理。对于钯催化的碳氢芳基化反应，还研究了在含水体系中醋酸钯催化廉价的芳基/杂芳基氯代物和咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的偶联反应，以较好至优的收率获得芳基化产品，且底物的适用范围广、官能团的兼容性好。此外，设计、合成了结构新颖的二茂铁烯丙基卡宾钯络合物，考察其在芳基氯代物参与的Suzuki-Miyaura偶联反应和Buchwald-Hartwig胺化反应中的催化活性，并获得较好的催化效果。下一步我们将探究该络合物在构建稠杂环化合物中的应用。其次，本研究利用过氧化物为自由基引发剂，将便于运输和储备的化工原料甲酸甲酯作为C1源参与甲氧酰基化/芳基化的串联环化反应，合成系列3, 4-二氢异喹啉酮类化合物。以RuCl3为催化剂，TBPA为氧化剂，将甲酸甲酯与N-烯丙基苯甲酰胺类化合物进行串联环化反应，以45-79%收率合成系列4-(甲氧羰基)甲基-3, 4-二氢异喹啉酮类化合物，并验证了甲酸甲酯为C1源以自由基的形式进行羰基化反应。对于自由基反应，还研究了廉价的芳基乙烷与硝酸钡的脱氢硝化反应合成硝基芳香烯烃，并获得中等至好的收率，为合成硝基芳香烯烃提供了新的路线和思路。本研究丰富了异喹啉酮结构的类型，为生物活性分子的发现和药物研发提供了结构丰富的物质基础，为构建异喹啉酮骨架提供了简便、经济和高效的方法，也为羰基化反应提供了理论指导和技术支持。