“二氟甲基重氮甲烷”砌块在催化不对称合成含氮杂环化合物中的应用研究

One of the hottest topics in current fluorine chemistry is the catalytic asymmetric synthesis of CF2H-containing heterocycles because of the unique properties of CF2H-group as well as the important roles of chiral heterocycles in medicinal chemistry. Our previous study showed that four different types of CF2H-containing N-heterocycles have been synthesized in good results from in situ-generated CF2HCH=N2 and 3-methylene-2-oxindoles under different conditions. This represents an elegant research project in the intersection between organofluorine chemistry and asymmetric catalysis. We will focus on the investigation of chiral Lewis-acid catalyzed asymmetric [3+2], [3+3] and [3+4] reactions using CF2HCH=N2 as a building block with electron-deficient alkenes, nitrones, D-A (donor-acceptor) cyclopropanes, α, β-unsaturated imines and α-halogeno hydrazones, respectively, aiming at the synthesis of a wide range of novel CF2H-containing N-heterocycles with excellent diastereo- and enantioselectivities. Furthermore，the transition state and possible reaction pathway will be proposed through various research methods. The implementation of this project will not only enrich the content of asymmetric catalysis, but also provide a novel and facile protocol toward the highly efficient synthesis of chiral CF2H-containing compounds. Additionally, this project is not only theoretically significant but also practically applicable.

由于二氟甲基的特殊性质以及手性杂环化合物在药物化学中的重要作用，如何实现二氟甲基杂环化合物的催化不对称合成，是当前氟化学领域研究的热点之一。前期工作表明，以原位生成的“二氟甲基重氮甲烷”为砌块，在不同的反应条件下，与3-烯基氧化吲哚反应，以较好的结果获得了四种不同类型二氟甲基取代的含氮杂环化合物。本项目基于有机氟化学和不对称催化的交叉领域，重点开展以“二氟甲基重氮甲烷”为砌块，分别与缺电子烯烃、硝酮、D-A环丙烷、α, β-不饱和亚胺和α-卤代腙反应，通过手性Lewis酸催化的不对称[3+2]、[3+3]和[3+4]反应，实现一系列结构新颖的二氟甲基取代的含氮杂环化合物的高效不对称合成。并通过各种研究手段，探索反应的过渡态，提出可能的反应机理。此项目的开展不仅丰富了不对称催化的内容，同时为手性二氟甲基化合物的高效合成提供一种新颖、简便的策略，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

在分子中引入二氟甲基或三氟甲基，可以改变母体分子的物理化学性质，调节其代谢稳定性、亲脂性等，在药物化学领域具有重要研究意义。该项目主要以“二氟甲基重氮甲烷”或“三氟甲基重氮甲基自由基”为砌块，在不同的反应条件下，与3-烯基氧化吲哚、硝基烯烃和α-酮酸反应，通过[3+2]环加成反应、[3+2]环加成/1,3-H迁移串联反应、[3+2]环加成/1,3-H迁移/重排/脱氢芳构化串联反应、[3+2]环加成/异构化/脱氢串联等反应，高效合成了一系列结构新颖的二氟甲基取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉（23个化合物，高达85%的收率）、5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑（24个化合物，高达91%的收率）、二氟甲基取代的螺环氧化吲哚（3个化合物，高达68%的收率）、5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑（36个化合物，高达92%的收率）和二氟乙基亚硝胺（22个化合物，高达99%的收率）。并利用发展的方法学，实现了2个药物分子的后期官能化修饰，完成了3个药物活性分子的合成。研究发现得出以下两个结论：1）“二氟重氮乙烷”是一种有价值的含氟砌块。与三氟甲基重氮甲烷相比，稳定性较差，反应活性较高，可以在无金属催化剂条件下与α, β-不饱和烯烃发生[3+2]环加成以及后续串联反应，合成系列含二氟甲基的氮杂环类化合物；2）三氟甲基重氮甲烷衍生的高价碘试剂可以在光照条件下发生均裂，生成三氟甲基重氮甲基自由基，这是一种高活性的三氟乙基卡拜等价体，在无光催化剂、室温条件下与芳基α-酮酸反应生成三氟甲基取代的二噁唑化合物。该项目共发表论文6篇（SCI收录5篇），授权国家发明专利2项。培养硕士研究生3人，本科生3人。该项目的开展为二氟甲基/三氟甲基化合物的高效合成提供了一种新颖、简便的策略，同时为含氟氮杂环化合物在药物发现和成药性评价中的应用建立了物质基础。