谷氨酸受体调节亚基TARP g-8缺失导致精神分裂症样脑衰老的机制研究

Schizophrenia has speeded aging, leading to significant reduction of lifespan. The brain aging of schizophrenia is dramatic and likely has unique mechanisms. However, our understanding of the mechanisms underlining schizophrenia brain aging is very limited, due to lacking of appropriate animal models. It is generally recognized that synaptic dysfunction causes schizophrenia. Is synaptic dysfunction also the direct cause of schizophrenia-related brain aging? If so, would correction of schizophrenia synaptic dysregulation ameliorate the brain aging? We found that TARP g-8 (CACNG8) mutation leads to decrease of AMPA receptor mediated EPSC and impairs long-term potentiation. Moreover, the TARP g-8 knockout mice display schizophrenia-like behaviors and speeded aging. Therefore, we would propose to study the schizophrenia-related brain aging mechanisms using TARP g-8 knockout mouse model.

精神分裂症患者老化加速，寿命显著低于正常人群。精神分裂症大脑的老化有着比较独特的病理进程，然而其内在的分子和神经生物学机制很不清楚。缺乏有效和公认的动物模型制约了精神分裂症脑老化机制的研究。一般认为，神经突触的功能紊乱是导致精神分裂症的神经生物学机制。那么，神经突触紊乱是否也是精神分裂症脑老化的直接原因？通过修正神经突触的紊乱，是否可以改善精神分裂症脑老化的进程？申请人发现TARP g-8突变降低AMPA受体介导的兴奋性突触后电流（EPSC）并损伤长时程突触增强（LTP）。而且TARP g-8敲除小鼠具有精神分裂症样行为表型，并表现出加速衰老的迹象。因此，申请人将以TARP g-8敲除小鼠作为精神分裂症模型，利用电生理、分子生物学和行为学方法研究精神分裂症特异的脑加速老化的机理。

脑内兴奋性神经传递主要由谷氨酸介导。突触前膜释放的谷氨酸结合于突触后膜的谷氨酸受体，产生突触后兴奋性电流（EPSC）,从而在神经元之间进行信息交换。AMPA受体是介导即刻兴奋性突触传递的关键受体，脑内的AMPA受体结合有辅助亚基，称为跨膜AMPA受体结合蛋白（TARP），其中TARP g-8在皮层和海马里高表达，因而可能与情绪、认知等高级神经行为有关。在本课题中，我们系统研究了对TARP g-8敲除小鼠的行为学特征，发现多种行为学异常。包括冲动、暴力、共情受损等。发现这种小鼠很好地模拟了人类反社会人格障碍的行为范式，是第一个反社会人格障碍的动物模型（Scietific Reports 2021）。另外，我们根据年轻小鼠多动的特点，认为可能也是儿童多动症的模型（投稿中）。我们也认为这个小鼠的多种社会认知行为的缺陷，可能模拟了精神分裂症，我们鉴定了小鼠的衰老过程，相关的数据还在整理发表中。另外，在基金的支持下，本实验室围绕谷氨酸受体做出了一系列的成果，包括 AMPA受GluA3的功能增强导致难治性的婴幼儿癫痫（Plos Genetics 2021）， 我们根据受体的功能表现给出了治疗建议，获得了较好的疗效。我们也报道了GluA3基因功能缺失导致肌阵挛性癫痫以及小脑发育不良的病例（Neurogenetics. 2021）。 在课题的支持下，我们也研究了Kainate 型谷氨酸受体的功能和结构，我们的论文发表在Nature等杂志上（He L et al. Nature 2021; Li YJ et al. JBC 2019）。我们发现GluA1与NP-65的结合对于突触可塑性的维持至关重要（Jiang CH et al. PNAS 2021）。论文是LTP领域的重要进展，被评为中国神经科学2021年度10大进展之一。实验室在课题的支持下，发表SCI标注论文9篇，培养博士毕业生3名，在科研成果和人才培养方面都取得了理想的成绩。