AMPA型谷氨酸受体辅助亚基TARP r-8调控暴力攻击行为的机制研究

Violent and aggressive behavior are extremely harmful to society, especially pathological aggressive behaviors, which are often based on psychological disorder or mental illness. The etiological mechanisms usually include environmental factors and genetic factors, or a combination of the two. We recently found that CACNG8 gene (encoding TARP r-8, the accessory protein of AMPA glutamate receptor) polymorphism are closely related to violent and aggressive behavior and impulsivity in prisoners. Therefore, the present study hypothesized that TARP r-8 may regulate human violent and aggressive behavior by affecting the activity of the AMPA receptor in brain. This study intends to carry out population genetic studies, combined with the experimental methods of brain slices electrophysiological, molecular biology and gene knockout mice to systematically analyze the mechanism of TARP r-8 impact on violent and aggressive behavior.

暴力攻击行为社会危害性极强，尤其是病理性攻击行为常有心理障碍或精神疾病为基础，其病因机制通常包括环境因素和遗传因素，或者两者相结合。我们近期发现CACNG8基因（编码AMPA型谷氨酸受体的辅助蛋白TARP r-8）的多态性和人群暴力攻击行为及冲动性密切相关。因此，本研究假设TARP r-8通过影响脑内AMPA受体活性从而调控人类暴力攻击行为。本研究拟开展人群遗传学研究，结合脑片电生理、分子生物学手段以及基因小鼠的实验方法系统分析TARP r-8影响暴力攻击行为的机制。

攻击行为是指有目的、有意图地或试图伤害他人心身及破坏其他目标（如物品、社会规范）的行为。暴力行为是攻击行为的一种特殊类型或极端形式，是指侵犯他人人身、财产等权利所实施的强暴或残暴行为。暴力攻击行为社会危害性极强，尤其是病理性攻击行为常有心理障碍或精神疾病为基础，其相关反社会人格及行为模式的病因机制有待阐释。我们近期筛选暴力服刑人群的风险遗传因素，发现 CACNG8 基因（编码AMPA型谷氨酸受体的辅助蛋白TARP g-8）的多态性和人群暴力攻击行为及冲动性密切相关，因此在本研究中，我们的中心假说是TARP g-8通过影响脑内AMPA受体活性从而调控人类暴力攻击行为。我们开展了人群遗传学研究，并结合脑片电生理、分子生物学手段以及基因小鼠的实验方法系统分析TARP g-8影响暴力攻击行为的机制。我们选取成年男性监狱暴力服刑人员作为研究组（N=290），根据攻击行为、冲动性量表、人格特质、负性环境、创伤经历等心理健康状况综合评估，选择年龄性别基本匹配的健康人群作为对照组（N=500）。选取 TARP g-8 基因内含子 4 个代表性 SNP 位点，应用二代测序的靶向基因测序方法检测位点基因型和等位基因频率，并进行单体型关联分析，发现rs10420324（T/G）作为位于人类CACNG8 基因中的 SNP，与犯罪人群中的反社会行为及人格特质密切相关。我们发现在体外调节基因表达和人脑中 TARPγ-8 表达，可能通过调节局部 G-四链体 DNA 结构来抑制转录位点处的鸟嘌呤。反社会人格障碍（ASPD）患者中rs10420324G的频率高于对照组，表明CACNG8中的rs10420324G对ASPD病因机制的关键作用。在TARPγ-8敲除小鼠和杂合子小鼠中观察，发现与经常表现出冲动，攻击性，冒险，不负责任和冷酷无情的ASPD患者一致，小鼠中γ-8表达减少表现出类似的行为。此外，我们发现TARPγ-8表达的减少损伤了前额叶皮层第2-3层锥体神经元中的突触AMPAR功能，前额叶皮层是抑制导致攻击的大脑区域，部分解释了行为异常的神经元基础。综上所述，我们的研究表明TARPγ-8表达水平与ASPD相关，并且TARP γ-8敲除小鼠是研究这类精神疾病的宝贵动物模型。