脂肪因子（URB）的调控与肥胖相关性的研究

肥胖已成为人类各种重大疾患的病因之一,其中包括糖尿病和心血管疾病等。脂肪组织不仅是贮藏甘油三酯的器官，也是分泌脂肪因子以调控机体内分泌代谢的重要器官之一，因此，研究脂肪分泌因子的调控对于探求肥胖的机制具有重要价值。鉴于我们已有发现脂肪因子URB在人群不同部位脂肪组织表达水平不同，但仍需进一步深入分析URB的调控与肥胖之间的相关性。本研究拟用URB诱捕的动物模型和人群观察相结合的方法对URB的生理功能进行研究。通过动物模型比较URB (+/+) 和 URB(-/-,lacZ)与脂肪形成、代谢和信号转导相关的基因表达谱，探讨URB 在脂肪细胞生长和分化过程中的作用，以明确URB对肥胖发生发展的作用。从人群水平研究在生理病理状况下不同部位脂肪URB的表达、调控以及血清学水平，分析其调控机制，探讨其对疾病发生发展的作用，揭示URB作为脂肪分泌因子的生理功能，以期为今后预治肥胖提供新的生物标志。

肥胖与人类各种重大疾患相关。脂肪组织不仅是贮藏能量的器官，也是分泌脂肪因子的重要器官之一。研究脂肪分泌因子的调控对于探求肥胖的机制具有重要价值。本项目从动物模型和人群水平研究URB在脂肪细胞形成和分化中的作用，以及在不同生理状态下的调控，以确立URB作为脂肪因子的生理功能。通过构建URB基因剔除小鼠打靶载体， ES细胞基因打靶条件及筛选，鉴定阳性ES细胞基因组，建立了URB基因敲除小鼠。观察到敲除该基因不影响小鼠正常生长发育。考虑到原创性,改为URB基因敲除的小鼠模型，为今后开展肥胖相关性的实验研究提供了新的动物模型。对3T3-L1前脂肪细胞诱导分化，发现URBmRNA和蛋白水平的表达呈双向性。动物模型已经建立，已开展回交和自交繁殖，基因表达谱的检测工作正在分析和处理中，以了解URB对脂肪组织和胰岛素相关靶组织中的调控作用。进一步观察细胞因子、抗糖尿病药物及激素对URB表达和分泌的作用，分析URB的调控机制。（1）IL-6对分化过程中及脂肪细胞中URB基因表达均具抑制作用，且呈剂量依赖性。（2）吡格列酮能促进脂肪细胞URBmRNA表达，并改善IL-6的抑制作用。（3）胰岛素（10nM、100nM）及二氢睾酮（50nM、100nM）可显著性抑制URBmRNA表达。（4）雌二醇(10nM、100nM)可显著上调URBmRNA水平。提示IL-6、吡格列酮、胰岛素和性激素对URB的表达具有调节作用，URB可能是影响能量代谢的一个重要因子。研究不同生理状态下URB的功能，分析URB与肥胖和胰岛素抵抗的相关性。研究发现，123名正常及糖尿病人血清样本中URB水平对数值均值为5.88±0.91pg/mL；超重肥胖组的URB水平显著高于肥胖合并糖尿病组（p<0.01）；结果显示FBG（r=-0.35, p<0.01）、HOMA-IR（r=-0.26, p<0.05）与URB之间呈现负相关；多元线性回归模型结果显示，FBG、HOMA-IR、TG均是URB的负相关因素，而HDL-C则是它的正相关因素。我们首次发现人体血清URB与FBG及HOMA-IR间有负相关关系，提示其可能参与体内胰岛素代谢，是胰岛素抵抗的保护因素。URB在新生儿脐血中表达与巨大儿的发生呈负相关（P<0.01）。人群研究揭示了URB在不同生理状态下的功能为今后预治肥胖提供了新的生物标志。