脂肪细胞的脂代谢调控与肥胖发生的机制

Obesity represents excess lipid storage in adipose tissue and has been associated with the development of other metabolic disorders. The amount of lipid storage in adipose tissue is the result of coordinated regulation of multiple lipid metabolic pathways and is controlled by nutrient supply, signal transduction pathways and miRNAs. The objective of this proposal is to understand the underlying molecular mechanism of nutrient, signaling and specific miRNAs in controlling lipid metabolic pathways in adipocytes and their role in modulating obesity development. Specific research plans include: 1) To elucidate the role of Fsp27 and Rab18, two lipid droplet associated proteins, in mediating fatty acid and cAMP-PKA regulated lipid metabolism in adipocytes; 2) To systematically screen for downstream targets that are regulated by fatty acid treatment and various signaling pathways and control lipid metabolism in adipocytes; 3) To delineate the molecular pathways by which miRNAs (miRNA-145, 106 and 708) control adipocyte lipid metabolism and the development of obesity. Understanding the mechanism of nutrient sensing, signal transduction and miRNA in controlling lipid metabolism would greatly aid in the designing of therapeutical drugs for the prevention and treatment of obesity and its associated diseases.

肥胖是机体脂肪含量过多而引起的慢性代谢性疾病。脂肪细胞是能量储存的重要细胞，其脂代谢受到众多营养物质,信号分子和miRNA的调节。这些调控通路的异常可导致脂肪细胞的脂代谢紊乱和肥胖的发生。本项目以脂肪细胞的脂代谢为中心，深入探讨和阐明营养分子如脂肪酸、信号转导途径以及miRNAs对脂肪细胞内脂类的摄取，合成，储存，分解和氧化的调控机制，以及脂肪细胞脂代谢异常导致肥胖发生的机理。研究内容包括：1）阐明Fsp27和Rab18受营养和信号调控的机制及其在脂肪细胞脂代谢和肥胖发生中的作用； 2）系统筛选营养物质（脂肪酸）和信号通路（cAMP-PKA, 胰岛素, AMPK及mTOR）对脂肪细胞内参与脂代谢的重要蛋白的乙酰化或磷酸化修饰及其对脂代谢的影响；3) 阐明miR-145, 106和 708调节脂肪细胞脂代谢的分子机制及其生理病理功能。该项目的实施将为肥胖的防治提供理论基础和重要靶点。

与肥胖密切相关的脂代谢受到众多营养物质、信号分子和miRNA的调节。本项目以脂肪细胞的脂代谢为中心，深入探讨和阐明营养分子如脂肪酸、信号转导途径以及miRNAs对脂肪细胞内脂类的摄取，合成，储存，分解和氧化的调控机制，以及脂肪细胞脂代谢异常导致肥胖发生的机理。（1）在营养（脂肪酸）对脂肪细胞内脂代谢的调控机制，我们主要是回答了脂肪酸调控CIDE蛋白的酰基化修饰，稳定了CIDE蛋白，从而促进了肥胖的发生。并且我们还解析了通过insig调控CIDEB/SEC12/SREBP/SCAP蛋白复合体，从而影响SREBP成熟。（2）在细胞信号转导（如cAMP-PKA和胰岛素信号通路）与脂肪细胞内脂代谢调控研究中，发现了Rab18是PKA的新底物，定位于脂滴表面的Rab18-GTP及其复合体调控了脂滴与内质网的接触，促进脂滴长大的机制。在胰岛素信号通路的研究中，我们发现了AKT的新底物PPP1R3G，并且解析了其相应胰岛素信号的分子机制以及参与调控糖原合成的分子机制，回答了本领域近30年来一直在寻找的“胰岛素敏感的未知激酶”调控糖原合成。（3）分离和鉴定与脂肪细胞内脂代谢调控相关的miRNA的工作中，我们确定miRNA708的重要功能，并明确了其靶向基因及其调控的分子机制，目前蛋白结构解析正在进行中。经过本项目的实施，拟定的内容都已完成，明确回答了提出的科学问题，共发表科技论文17篇，其中SCI论文16篇，在一流国际期刊上发表了科技论文8篇，包括J Clin Invest（2017），EMBO J（2019），Nat Commun（2015），J Cell Biol（2018，2020），Diabetes（2018），Cell Rep（2019），Hepatology（2019）等，与本项目密切相关的专利申请了3项。这些研究成果对我们正确认识肥胖发生与干预有重要意义。