脂肪因子CCDC80在巨大儿脂肪-胰岛轴代谢中的作用及调控研究

Macrosomia is a major risk factor leading to childhood and adolescent obesity and adult metabolic syndrome. Adipokines play an important role in obesity and metabolic syndrome. Our preliminary studies found that the expression level of a novel adipokine (CCDC80) in umbilical cord blood is associated with birth weight of neonates, but the underlying mechanism is unclear. There are three main research goals for this project. The first is to build a CCDC80 knockout mouse model of high fat diet induced obesity to investigate the role of CCDC80 in the growth and nutrient metabolism of mouse offspring. The second is to investigate the roles of maternal nutritional status and insulin resistance and maternal/neonates CCDC80 promoter polymorphism in regulation of neonatal CCDC80 expression, based on population study using our existing collection of pregnant mothers and neonates. The third is to perform in vitro transfection study to analyze ccdc80 promoter activity and the regulation of its expression by polymorphic change of CCDC80 promoter sequence. This project is intended to provide further understanding of the mechanism of fetal growth and development.

巨大儿是导致儿童至青春期肥胖及成年期代谢综合症的重要危险因素。脂肪因子在肥胖和代谢综合症中起重要作用。前期研究发现不同体重新生儿脐血中特定脂肪因子(CCDC80)的表达水平不同，但其在巨大儿中表达效果和作用机制尚不清楚。本项目的研究目标是1）通过CCDC80基因敲除的动物模型对高脂膳食诱导造成孕鼠肥胖，观察比较CCDC80对仔鼠生长发育和营养代谢的影响，明确CCDC80表达水平对肥胖和胰岛素抵抗发展的生理功能；2）在已建立的人群孕期队列的基础上，研究孕妇营养状况、炎症因子和胰岛素抵抗状态以及胎儿CCDC80基因多态性对胎儿CCDC80表达水平的影响，从人群角度明确CCDC80表达的差异性对巨大儿发生的影响。3）通过体外质粒转化细胞实验，分析CCDC80调控区多态性与其表达的相关性。从分子、模型动物和群体分析的不同层次研究CCDC80的调控机制，为深入研究其对胎儿生长发育影响提供基础数据。

脂肪因子(CCDC80)在肥胖发生中起重要作用。研究发现，CCDC80基因敲除小鼠在葡萄糖耐量和胰岛素耐量均与野生型小鼠有差异。其血糖曲线下面积略高于对照组小鼠，表明敲除该基因后可能对胰岛细胞功能造成一定的影响。体外实验发现，与对照组相比CCDC80基因敲除小鼠胰岛细胞与低浓度葡萄糖（2.5mmol/L）共同培养其胰岛素分泌峰值延迟；与高浓度葡萄糖（16.7mmol/L）共同培养后其峰值和最低值均低于对照组，说明KO小鼠胰岛细胞对葡萄糖刺激开始表现出胰岛素分泌功能减弱的迹象。比较了CCDC80基因敲除小鼠与野生型小鼠DBP、ARNTL、LEPTIN、CCDC80、ADIPO和PPARγ 基因在肝脏、肌肉、白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）表达水平的差异。人群研究发现CCDC80在脐血中表达，并且可能与巨大儿的发生有负相关。但未发现INS-VNTR基因与出生大小及婴儿生长发育之间的相关性。首次在中国汉人中发现，调整孕周、性别和孕前BMI后，FTO(rs1421085)基因多态性与大于胎龄儿（LGA）的发生相关。