n-3多不饱和脂肪酸对妊娠期糖尿病及巨大儿CD4+T细胞亚群的作用机制

Gestational diabetes mellitus (GDM) and macrosomia are important public health issues in our country. Dietary factors like n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) may induce T helper 2 (Th2) cytokines secretion and thus influence Th1/Th2 balance in GDM and macrosomia. However, the related studieswere mainly conducted in animal models, and the molecular mechanism is not clear. What’s more, studies of maternal cohort are scarce. So our research contents will include:1)Based on our completed maternal cohort, we will analyze effects of n-3PUFA on the development of GDM, macrosomia and its mechanism from the point of view of inflammation and immunization; 2)Uncover the role of n-3 PUFA on CD4+T cell proliferation and differentiation and further explore its impact on the molecular pathways in vitro; 3) Through the intervention study in animal models ,the role of n-3PUFA on CD4+T cell subsets, Th1/Th2 balance, and its mediatory mechanisms via PI3k/Akt/Ikk pathway in GDM and macrosomia will be confirmed. The program is designed to establish the interventions of GDM prevention and treatment precisely and to provide a scientific evidence for the development of policies for n-3PUFA recommended nutrient intake（RNI) during pregnancy.

妊娠期糖尿病和巨大儿是我国重要的公共卫生问题。妊娠期糖尿病和巨大儿中膳食因素(n-3)不饱和脂肪酸（（n-3）PUFA）可能诱导二型辅助T细胞（Th2）细胞因子分泌，影响Th1/Th2平衡。但是相关研究主要在动物模型中，分子机制尚不清楚，更缺乏孕产队列研究。本项目将1）基于已完成的孕产队列，从炎症和免疫的角度分析 (n-3)PUFA对GDM和巨大儿发生的影响及其作用机制；2）通过人体外细胞，揭示(n-3)PUFA对CD4+T细胞增殖和分化的作用及其分子通路的影响；3）通过n-3PUFA动物模型干预研究明确对CD4+T细胞亚群分化、Th1/Th2平衡在GDM和巨大儿中的作用以及对PI3k/Akt/Ikk的调控机制。为GDM的精准防治干预措施的确立和孕期（n-3）PUFA推荐适用量标准的制定提供科学依据。

妊娠糖尿病（GDM）是我国重要的公共卫生问题。以往研究表明n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）具有免疫调节作用，但其对GDM发生发展的作用及机制尚不明确。本研究建立了以复旦大学附属妇产科医院为现场的孕产队列，探究孕期血浆脂肪酸谱与GDM发病、巨大儿之间的关联。基于队列人群进行1:1匹配的巢式病例对照研究，测定孕期血浆脂肪酸构成及CD4+T淋巴细胞表型，探究PUFAs水平对Th1/Th2平衡及GDM发生发展的影响。对孕产队列进行为期18个月的随访，探讨孕期母亲脂肪酸水平对婴幼儿体格生长及神经发育的影响。建立GDM大鼠模型，探究不同PUFA对大鼠糖脂代谢、CD4+T细胞表型及妊娠结局的影响，从免疫角度研究PUFAs干预对子代老鼠生长发育及糖脂代谢的作用。本研究发现，GDM与对照孕妇血浆总n-3 PUFAs、及C18:3n3、C20:3n3等脂肪酸水平有显著差异。巢式病例对照研究结果显示，GDM与对照孕妇孕中期n-3 PUFAs水平与CD4+T细胞表型的关联相反，对照孕妇DHA（C22:6 n3）与Tbet/GATA3呈显著的负相关，而GDM孕妇中则呈较弱的正相关。GDM孕妇Treg细胞比例低于对照组（p=0.008），Th2转录因子GATA3低于对照组（p=0.001）。Treg细胞比例与OGTT空腹血糖及HOMA-IR呈显著负相关 (r=-0.37, P<0.01和r=-0.23, P<0.05); Th1/Th2与OGTT 2h血糖呈显著正相关（r=0.22, P<0.05）。进一步随访发现，α亚麻酸（C18:3 n3）与18月龄幼儿ASQ中粗大动作能区得分呈正相关，与6月、9月龄婴儿的体重呈负相关。基于GDM大鼠干预模型发现，富含DHA的藻油饲料可改善孕晚期的血糖调节能力，并且促进脾脏Th2细胞分化。本研究从免疫角度探究了膳食n-3 PUFAs 对GDM的影响及其作用机制，明确了n-3PUFA可通过Th1细胞核转录因子Tbet与Th2核转录因子GATA3调节孕期CD4+T 细胞的分化方向，及其在GDM发生发展和子代生长发育中的作用。研究成果为GDM 精准预防干预措施的制定和n-3PUFAs孕期推荐量相关政策的制定提供了科学依据。