含 beta-环糊精高分子的合成、反相胶束的构建及其在肽类药物控制释放中的应用

Numerous problems have to be solved before the practical use of therapeutic peptides on account of their chemical and enzymatic instabilities. In our previous work, reverse polymeric micelles (RPM) have been successfully obtained from star-shaped poly(glycidyl methacrylate) (PGMA), which could be used as peptide carrier. In this work, beta-cyclodextrin (CD) will be introduced into PGMA, PEG-Polylactide (PLA), and polyurethane, respectively, in order to improve the encapsulation of RPM. In addition, PLA-cholesterol will be synthesized. Pseudo-block copolymer can be constructed from PLA-cholesterol and PGMA-CD due to the formation of CD/cholesterol inclusion complexes. RPM can probably be obtained from the self-assemblies of these polymers in selective solvent. The properties of micelles based on different polymers will be studied, which will reveal the tendency of polymeric self-assembly in various selective solvent. Vasopressin will be used as a model drug to study the interactions between CD-contained RPM and drug, and to compare the encapsulation efficiency and the release tendency with or without CD in the polymer. Peptide will be entrapped in the core of RPM, which will avoid the inactivity of the peptide. Meanwhile, introduction of CD will improve the encapsulation efficiency of peptide. It is expected to develop oil-based formulations for oral delivery of therapeutic peptides based on this study.

肽类药物常因水解和酶解作用而失活，在实际应用中还有许多问题亟需解决。在前期工作中，本人已使用聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)星型高分子衍生物成功构建反相高分子胶束(RPM)，包封肽类药物。为了提高RPM对肽类药物的包封率，本课题拟将beta-环糊精(CD)引入到以PGMA为骨架的星型高分子、聚乙二醇(PEG)-聚酯星型高分子以及聚氨酯中。另外，合成聚酯-胆固醇，利用CD与胆固醇的包络作用，与PGMA-CD星型高分子形成准嵌段共聚物。上述高分子有望在选择性溶剂中自组装成RPM。研究高分子结构与RPM性能之间的关系，揭示高分子在不同溶剂中的自组装规律。以抗利尿激素为模型，研究含CD的RPM与药物之间的作用机制，比较引入CD前后RPM对药物包封和释放性能的影响。肽类药物存在于RPM内部，可以避免此类药物失活。同时，CD的引入有望提高RPM对肽类药物的包封效率，开发肽类药物的无水油基质口服制剂。

肽类药物常因水解和酶解作用而失活，在实际应用中还有许多问题亟需解决。在前期工作中，本人已使用聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)星型高分子衍生物成功构建反相高分子胶束(RMs)，包封肽类药物。为了提高RMs对肽类药物的包封率，本课题将beta-环糊精(CD)引入到以PGMA为骨架的星型高分子、聚乙二醇(PEG)-聚酯星型高分子中，用来提高RMs的包封率。将牛血清白蛋白（BSA）的水溶液与共聚物的有机溶液混合、乳化得到反相胶束。通过核磁共振氢谱鉴定，所形成的反相胶束具有由聚乙二醇（PEG）和β-环糊精（β-CD）构成的亲水内核和由聚乳酸（PLA）构成的疏水外壳。通过扫描电子显微镜观察和动态光散射的测量，所形成的反相胶束的平均粒径范围在150nm到300nm之间，并且具有球形结构。然后，将BSA进一步转移到生物相容的油酸乙酯中。同PEG-PLA相比，由PEG-PLA-β-CD构建的反相胶束对BSA的包封率和载药量大大提高。构建反相胶束所应用的高分子的组成、结构都能够影响BSA的释放速率，而反相胶束分散在有机溶剂中还是分散在油酸乙酯中对BSA释放速率的影响最大。通过对释放溶液中的BSA测试圆二色谱，验证了从反相胶束释放出来的BSA保持了稳定结构。实验表明：具有较高载药量的RMs油剂型用于蛋白质给药前景广阔。本研究为RMs用作肽类和蛋白质药物载体奠定了实验基础。