双酚A促进卵巢癌细胞OVCAR-3增殖的机理研究

Bisphenol A(BPA)， one of the highest-yielding chemicals in the world,has been widely used in commercial products,such as baby bottles and can coating. Bisphenol A extended in the environment may enter the organisms through various routs, leading to infertility, dysplasia of reproductive tract, and even malignant tumors.Previous studies demonstrated that BPA exposure could induce proliferation of ovarian cancer. However, the current understanding about the toxicity and associated mechanisms with exposure to BPA is limited, particularly about the influence on cellular proliferation and consequently biological effects on ovarian cancer development.In the current proposal, we aim to closely investigate the effect on the proliferation in ovarian cancer cells exposed to BPA, and reveal the related mechanism as follows. a) To discover the estrogenic receptor-dependent mechanisms by which BPA influences cellular energy homeostasis.b) To investigate the estrogenic receptor-independent ways in which BPA exerts biological effects via GPR30 and aryl hydrocarbon receptor. c) To embark on the mechanism of BPA introduction of DNA damage and influence the modification of DNA methylation.The improved understanding of BPA’s effects on cellular proliferation will assist in elucidating its potential adverse effects on ovarian cancer development.

双酚A是世界范围内产量最高的化学品之一，广泛应用于婴儿瓶、食品和饮料罐的内部涂层等。环境中的双酚A可以通过多种途径进入生物体，导致不育增加、生殖道发育异常，甚至导致恶性肿瘤发生。研究显示双酚A暴露可增加卵巢癌的风险，促进雌激素依赖性卵巢癌细胞的增殖。然而，目前对双酚A促进卵巢癌细胞增殖，进而诱发肿瘤发生的分子机理仍不完全清楚。本项目拟以卵巢癌细胞OVCAR-3为模型，深入揭示双酚A改变卵巢细胞增殖能力、导致细胞癌变的分子机理：（1）研究双酚A通过不同雌激素受体亚型诱发细胞内能量平衡发生改变的分子生物学基础；（2）阐明双酚A影响GPR30受体、芳香烃受体等非雌激素受体介导的毒性通路来引发卵巢细胞发生癌变的机制；（3）探讨双酚A导致DNA氧化损伤和DNA甲基化修饰改变的分子机理。本项目将为有效预防和识别双酚A的健康危害提供科学依据。

双酚A（BPA）是一种应用广泛的化工原料，在环境及人的体液及多种组织中均能够检测到。因其能够与雌激素受体结合发挥类雌激素作用，BPA对雌激素依赖性肿瘤的影响受到越来越多的关注。研究提示BPA促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，但对卵巢癌细胞影响如何及其相应的分子机制尚不明确。.我们以人卵巢癌细胞OVCAR-3为研究对象，考查了多种浓度BPA对卵巢癌细胞OVCAR-3增殖、粘附、迁移、侵袭等肿瘤相关特性的影响，及相关机制研究。结果显示，人体内能够检测到的低浓度BPA（1nM-10nM）既能够促进细胞增殖；该效应由ERα介导，ERβ不发挥作用。BPA暴露使OVCAR-3细胞内ATP、丙酮酸、乳酸的产量均明显增加，提示BPA 促进卵巢癌细胞的糖酵解，可能与促进OVCAR-3 增殖有关。10nM BPA促进OVCAR-3迁移、侵袭和与血管内皮细胞粘附的能力，上调基质金属蛋白酶MMP-2 mRNA和MMP-9mRNA，同时也上调趋化因子IL-8mRNA和细胞粘附分子ICAM-1mRNA； ERα抑制剂MPP能够显著抑制BPA的上述作用，ERβ抑制剂PHTPP则无显著抑制作用，进一步验证BPA经由ERα影响卵巢癌细胞的肿瘤相关特性。BPA对OVCAR-3转录组学影响的研究表明高浓度BPA（200μM）对OVCAR-3基因转录产生显著影响，代谢通路富集分析显示“氮元素代谢”、“新陈代谢通路”、“苯丙氨酸代谢”、“异喹啉生物碱”、“丙氨酸，天冬氨酸及谷氨酸代谢”、“甘氨酸，丝氨酸及缬氨酸代谢”具有显著性差异，低浓度BPA（1nM-100nM）24h暴露对OVCAR-3基因转录无显著影响，说明环境中低浓度BPA短时间暴露对基因组影响有限，但长期暴露的影响尚需深入研究。.总之，我们的结果提示低浓度BPA存在促进卵巢癌细胞增殖和转移的风险，需要给予关注并对其机制进行更为广泛和深入的研究。