基于beta-环糊精的反相高分子胶束的构建及其在肽类药物传输中的应用

Research and development of therapeutic peptides have received great attention. However, therapeutic peptides are easy to be hydrolyzed chemically and enzymatically during the practical uses. In this work, beta-cyclodextrin (CD) will be introduced into linear and star-shaped poly(glycerol methacrylate) (PGMA), polyethylene glycol - poly(lactic acid)(PEG-PLA) block copolymer, and polyurethane alternative copolymer, as well as poly(aspartic acid) (PASP) graft copolymer, respectively. In addition, PLA-cholesterol will be synthesized. Pseudo-graft copolymer can be constructed from PLA-cholesterol and PGMA-CD/PASP-CD based on the formation of CD/cholesterol inclusion complexes. In selective solvent, reverse polymeric micelles (RPM) can probably be obtained from the self-assemblies of these five kinds of polymers. The compostion and the structure of the polymer, as well as the preparation technology of RPM will be optimised for the formation of RPM. The construction and properties of RPM based on these polymers with different architecture and hydrophilic/hydrophobic component ratio will be studied, which can lay a theoretical foundation for their application in drug delivery. Vasopressin (VP) will be used as a model peptide, and are expected to be transfered into oil phase in the presence of RPM. Peptide will be entrapped in the core of RPMs, avoiding the inactivity of the peptide. Meanwhile, the introduction of CD into RPM will improve the encapsulation efficiency of peptide. It is expected to obtein oil-based formulations for the delivery of therapeutic peptides with high encapsulation efficiency.

肽类药物的研发受到高度重视，但在使用过程中却常因水解和酶解而失活。本课题拟将beta-环糊精（CD）引入到以聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）为骨架的直链型和星型高分子、聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）嵌段共聚物、聚氨酯交替共聚物以及聚天冬氨酸（PASP）接枝共聚物中。另外，合成PLA-胆固醇，利用CD与胆固醇的包络作用，分别与PGMA-CD和PASP-CD形成准接枝共聚物。上述五种高分子有望在选择性溶剂中自组装成反相高分子胶束（RPM）。优化高分子组成与结构以及RPM制备技术，研究高分子的链段结构和亲疏水比例与RPM的构建及其性能之间的关系，为RPM在药物控制释放领域的应用奠定基础。使用抗利尿激素（VP）为模型肽类药物，RPM可以将VP转移到油相。肽类药物存在于反相胶束内部，有利于保护药物免于失活；同时，CD的引入有望提高RPM对肽类药物的包封效率，开发高载药量的RPM油制剂。

肽类药物的研发受到高度重视，但在使用过程中却常因水解和酶解而失活。本课题将beta-环糊精（CD）引入到以聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）为骨架的直链型和星型高分子、聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）嵌段共聚物、聚氨酯交替共聚物以及聚天冬氨酸（PASP）接枝共聚物中。在二氯甲烷中用乳化的方法制备包含CD和不含CD的反向胶束（RMs），并转移到具有生物相容性的油酸中，包封模型蛋白质（BSA）。油相可以与人体的细胞膜和皮肤脂质层形成连续相，使得药物成分容易穿过这些脂质层。进一步研究RMs的性质，发现这些RMs具有可调的温度敏感性，温度升高，RMs的内部水核发生收缩，粒径降低。含有CD的RMs的包封率以及载药量高于不含CD的RMs。体外释放研究表明，含有CD的RMS的释放速率比不含有CD的RMS释放速率快。特别是，同时含有PEG1000和PEG2000的RMs在同系列高分子中，对蛋白质具有最高的包封效率以及释放速率。圆二色谱证实了从RMs释放出来的BSA二级结构保持完整。另外，合成PLA-胆固醇，利用CD与胆固醇的包络作用，与PGMA-CD形成准接枝共聚物，通过溶解-透析的方法，准接枝超两亲性共聚物自组装形成反相囊泡。该反相聚合物囊泡对亲水性刚果红染料具有一定的转移和释放能力。有趣的是，这种反向囊泡在特定条件（浓度大于1.5 g L-1，DCM-H2O比例是8:1）的时候可以转化成有机凝胶。研究结果表明：具有恰当高分子组成结构的RMs可以用作蛋白质在油相中的载体，具备较好的包封率和适宜的释放行为，为RMs在蛋白质和肽类递送方面的应用开辟了一条新的道路。