PD-1及其受体在房颤炎性机制中的作用

近年研究显示，炎症在心房颤动（AF）中的作用正逐渐受到重视，并已成为房颤发生及维持的独立危险因素。但是，炎症在房颤发生中的机制目前尚未完全阐明。作为影响自身免疫和感染性疾病慢性化的重要因素，程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体可减弱T细胞反应和促进T细胞耐受，从而抑制机体免疫反应，其表达高低可能影响房颤的发生、发展过程。本研究拟收集房颤患者外周血，研究PD-1及其配体在免疫细胞的表达水平，研究机体细胞免疫水平及体液免疫水平的变化；通过PD-1基因敲除小鼠模型，分析PD-1/PD-L表达的变化与T细胞免疫活性的关系，探讨PD-1敲除后房颤相关影响因素的变化，进一步证实该路径对机体免疫水平的影响，试图阐明PD-1/PD-L1路径对机体免疫过程的调控及其在心房颤动发病过程中所发挥的作用，为全面阐明房颤的机制提供理论和实验依据，为房颤治疗提供新的思路和治疗方向。

炎症在心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）中的作用正逐渐受到重视，并已成为房颤发生及维持的独立危险因素。程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体可减弱T细胞反应和促进T细胞耐受，从而抑制机体免疫反应，已成为机体炎症相关反应的重要因素，可能参与了房颤的发生、发展过程。本课题收集了68例阵发性及持续性心房颤动患者外周血以及38例健康对照，通过流式细胞术检测了PD-1及其配体在T细胞、巨噬细胞及髓系树突状细胞的表达水平，研究了机体细胞免疫水平及体液免疫水平的变化；通过PD-1基因敲除小鼠模型，分析PD-1/PD-L表达的变化与T细胞免疫活性的关系，研究了PD-1敲除后房颤相关影响因素的变化。研究发现：房颤患者外周血PD-1在CD4+T细胞表达明显下调，PD-L1在mDCs上的表达也明显下调，且持续性房颤患者较阵发性房颤患者下调更明显；房颤患者IL-2、IL-6、IL-10和IFN-γ血浆浓度明显升高，且持续性房颤患者较阵发性房颤患者升高更明显；房颤患者的mDCs刺激异源性CD4+或CD8+T细胞增殖的能力比对照组的mDCs明显升高，同时，IL-2和INF-γ分泌增加，IL-10分泌减少；α干扰素上调患者的mDCs的PD-L1表达后，其刺激异源性CD4+或CD8+T细胞增殖的能力明显降低，IL-2、IL-10和INF-γ的分泌能力被逆转；C57BL/6-PD-1-/-小鼠血清炎性细胞因子水平及心房细胞内活性氧水平明显升高；C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房有效不应期缩短、有效不应期离散度增大，心重体重比明显升高，出现了较严重的心房心肌纤维化；抗炎药物N-3多聚不饱和脂肪酸口服后发挥了遏制C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房电重构和结构重构的作用，房颤相关影响因素得到逆转。以上结果证实：T细胞活化为特点的炎症反应参与了房颤的病理生理机制，炎症导致了房颤发病易感性升高，而PD-1/PD-L1路径参与了房颤的免疫调控，该结果为全面阐明房颤的机制提供了理论和实验依据，为房颤治疗提供了新的思路和治疗方向。