硫化氢在房颤中的作用及其机制研究

ASAElectrical remodeling of the atrium is the important mechanism of atrial fibrillation (AF), although the mechanism is not well known yet. As to the treatment, amiodarone is the most effective drug since it can affect quite a few ion channels on heart. Previous studies including ours suggest that hydrogen sulfide (H2S), a new endogenous gaseous transmitter, can affect several ion channels. Drug AOA, which is the effective blocker of H2S genesis, was found to increase slowly delayed rectifier current(IKs). At the same time, increase of IKs is the main mechanism of atrial electrical remodeling in atrial fibrillation. Therefore, we hypothesized that H2S may be the important endogenous protective transmitter in AF through inhibition of IKs. Therefore, in this work, we would testify whether H2S is an endogenous protective factor in the chronic AF model on Newzealand rabbits and acute AF model on Newzealand rabbits heart Langendorff. With the measurement of atrial electrical physiology, we would verify that H2S protects against AF by improving the atrial electrical remodeling. Still further, in the Langendorff Newzealand hearts and cultured atrial myocardiocytes, we will study the endogenous protective mechanism .

心房电重构是房颤发病与维持的重要机制。缓慢激活延迟整流钾电流(IKs)增加在房颤中扮演着重要的角色。既往的文献和我们前期的工作发现硫化氢（H2S）可作用于钾、氯、钙等多个离子通道,阻断H2S的生成可以增加IKs电流。我们前期还发现房颤患者血浆H2S水平显著低于房颤患者。因此为验证H2S通过抑制IKs改善心房的电重构，从而在房颤发病中起着内源性保护作用的假说，本课题拟在新西兰兔慢性房颤模型和离体灌流心脏的急性房颤模型上观察H2S浓度变化，并且分别予H2S的供体和H2S生成关键酶抑制剂来证实H2S在房颤的发病中起着内源性保护作用。在急性房颤模型上加用丙泊酚阻断IKs以及beta激动剂促进IKs来研究H2S对房颤内源性保护作用的机制。通过应用PKC激动剂佛波酯和阻断剂经星形孢菌素来证明H2S通过PKC途径对IKs通道起着抑制作用。以期部分揭示房颤的发病机制，为临床上房颤的防治提供治疗基础。

背景介绍：心房电重构是房颤发病的重要机制。既往的文献和我们前期的工作发现硫化氢可作用于钾、氯、钙等多个离子通道，胺碘酮是作用于多个离子通道，是临床上唯一经典有效的房颤防治药物。硫化氢极有可能是对房颤发生有影响的分子，这一点由于医学伦理的问题，很难在临床上去探索验证。.主要研究内容：1）新西兰兔慢性房颤模型的建立；2）新西兰兔心电图正常参考值；3）兔慢性房颤模型基础上给予NaHS的干预或者PPG的干预，研究房颤的诱发率、诱发时间以及P波离散度的情况。.重要结果及关键数据：第一：成功建立兔慢性房颤模型有三点：1）建模前一周给予L-T4腹腔注射，50ug/Kg/d；2)采用有保护的心外膜电极；3）平衡P波离散度在各组的分布；4）起搏间期80ms，并给予持续刺激与间歇刺激的结合。 第二、新西兰兔心电图在不同麻药下心电图正常参考值不同，戊巴比妥钠麻醉下，兔的心率快，各波段时长短；而速眠新则大大地降低了心率，延长了QT间期（0.169±0.024s vs 0.016±0.019s）；第三、硫化氢干预抑制了房颤的发生，而PPG干预，减少了体内硫化氢的生成，并促进了房颤的发生；硫化氢干预抑制房颤发生前就已经减缓了P波离散度、并减少了房速的发生；而PPG则促进了房颤的发生，之前能够促进P波离散度、促进房速的发生。.科学意义：本项目证实了硫化氢能够抑制房颤发生的假说，对将来硫化氢的药物开发提供了依据。另外，本项目同时对兔慢性房颤模型的建立的成功率提高提供了参考。同时，首次对比不同麻药情况下新西兰兔心电图正常值变化情况，对他人的研究提供了参考。