a1肾上腺素受体在房颤炎性机制中的作用及机制研究

炎症在心房颤动（房颤）发生和维持中的作用逐渐受到重视。近来有研究发现巨噬细胞是儿茶酚胺新的细胞来源，通过肾上腺素致炎通路促进组织炎症损伤。我们在前期工作中也观察到a1肾上腺素受体（a1-AR）可能在房颤炎性机制的调控中起着重要作用。本研究拟采用快速起搏房颤动物模型和快速电场起搏心房肌细胞模型，从整体和离体两个水平、通过药理学和基因干预相结合的方法，系统研究炎症因子和a1-AR在房颤病理过程中的表达及动态演变规律，以及干预a1-AR途径对炎症因子、心房重构、心房肌免疫炎症状态和房颤发生发展的影响，以期证明a1-AR介导的肾上腺素致炎通路通过巨噬细胞旁分泌途径在心房易损基质形成和房颤发生发展中起着关键作用的研究设想，为防治房颤提供新的思路。

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，常可导致栓塞等严重并发症，威胁人类健康。近来研究发现，房颤与炎症密切相关，是重要的潜在治疗靶点。有研究表明，肾上腺素α1受体参与了炎症反应，因而我们推测肾上腺素α1受体与房颤的发生有关。另一方面，国内外研究发现，房颤患者心房组织中巨噬细胞浸润增加，但巨噬细胞在房颤发生中起什么作用并不清楚。因此，我们开展了以下实验，研究肾上腺素α1受体和巨噬细胞在房颤中的作用。我们采用LPS慢性刺激制备比格犬慢性炎症模型，并给予了肾上腺素α1受体抑制剂多沙唑嗪处理，我们发现LPS所致慢性炎症能增加比格犬炎症因子TNF-α、IL-6表达，并导致心房有效不应期下降和房颤诱发窗增宽。而多沙唑嗪可降低LPS所致炎症因子释放，抑制房颤发生，表明肾上腺素α1受体参与了LPS介导的心房炎症反应，诱导房颤发生。另一方面，我们发现房颤患者心房中巨噬细胞浸润增加，表现为以M1型为主。心房肌细胞快速起搏也能诱导巨噬细胞向M1型分化。采用慢性LPS刺激诱导M1型巨噬细胞产生，可导致L型钙离子通道电流下调，增加房颤的诱发率。而采用巨噬细胞清除剂去除M1型巨噬细胞，则可抑制LPS所致房颤发生，表明M1型巨噬细胞也参与了LPS所致的心房炎症反应和房颤发生。我们的研究表明抑制肾上腺素α1受体和抑制M1型巨噬细胞活性是潜在的房颤治疗靶点。