zkscan3基因新功能的解析

Previous studies from our group originally focusing on colorectal carcinoma, prostate cancer, and multiple myeloma determined that zinc finger with KRAB and SCAN domains 3 (ZKSCAN3), a novel zinc-finger transcription factor, coordinated a gene expression program and was an important driver for tumor development, migration, and pathogenesis, as well as autophagy regulation. However, the biological role of ZKSCAN3 gene under normal physiological condition remains largely unknown. We established a zkscan3 gene knock-out mouse model which has not been reported yet, and found that zkscan3 gene may be a negative regulator for B cell function, which may play a critical role in keeping homeostasis of humoral immune response. To verify this central hypothesis, we will systematically analyze the mouse model for its humoral responses with antigen stimulation, development and maturation of B cells. Furthermore, we will determine the molecular mechanism how zkscan3 gene regulates the humoral response and B cell development, and finally understand the major physiological role of zkscan3 gene.

ZKSCAN3基因是一个具有锌指结构的转录因子，我们在前期发表的工作中证实其调控着重要的基因表达程序，在直肠癌、前列腺癌、骨髓瘤等的发展、转移和病理发生过程中，以及细胞自噬调控中发挥着重要的作用。但是，其正常生理条件下的生物学功能仍然大量未知。我们在国际上首次构建了zkscan3基因小鼠敲除模型，并在前期工作中发现zkscan3基因可能是一个B细胞功能的负调控因子，对机体的体液免疫应答起着关键的平衡作用。为了检验这一假设，我们将系统分析小鼠模型中体液免疫和细胞免疫的应答、B细胞的发育与成熟，并深入研究zkscan3基因对体液免疫应答和B细胞发育作用的分子机理，最终阐明zkscan3基因的主要生理学功能。

Zkscan3是一个具有KRAB与SCAN结构域的锌指蛋白，是锌指转录因子家族的成员。我们在前期发表的工作中证实其调控着重要的基因表达程序，在直肠癌、前列腺癌、骨髓瘤等的发展、转移和病理发生过程中，以及细胞自噬调控中发挥着重要的作用。体内与体外的实验结果提示，过表达zkscan3可促进肿瘤细胞生长。与此相反，zkscan3敲除则导致细胞生长停滞、衰老加速。但是，其正常生理条件下的生物学功能仍然大量未知。我们在前期工作中发现zkscan3 基因可能是一个 B 细胞功能的负调控因子。因此，我们构建了zkscan3敲除小鼠模型。与野生小鼠相比，在敲除小鼠中发现浆细胞数量增加，同时，也发现在结直肠癌移植瘤及LPS诱导的条件下浆细胞数量显著增加。RNA-sequence 和Q-PCR数据表明，B细胞中xist上调，荧光素酶报告基因实验结果表明zkscan3调控xist的表达。与此同时，我们发现在zkscan3敲除小鼠中有核红细胞增多，成熟红细胞减少以及贫血，也发现zkscan3可能通过调控Gata1和Tiam1的表达，影响红细胞的脱核。这为临床上在血液系统肿瘤中选择敲除zkscan3治疗策略提供理论参考，对临床上靶向zkscan3的血液系统肿瘤治疗具有重要意义。