觉醒肽orexins对下橄榄核在运动性学习中偏差纠正功能的影响及机制研究

Motor learning depends critically on the adaptive wakefulness state. The orexinergic system in the lateral hypothalamus (LH) is a key structure responsible for regulating the wakefulness state. It has been demonstrated that the error correction function of inferior olive nuclei (IO) is critical for motor learning. Recently, we provide the evidence that the neuropeptide orexin-A has obvious excitatory effects on the IO neurons. However,the mechanisms underlying the excitatory effects and the related functional relevance are still unknown. Based on our preliminary findings that interfering with the endogenous orexin's excitatory effects via the selective orexin receptor-1 antagonist SB-334867 impairs motor learning, the present project aims to investigate whether the orexins change the subthreshold oscillation of membrane potential in the IO neurons via the change of neuronal exciability, and then influence their error correction-related electrical activities under the physiological wakefulness conditions. Additionally, the ionic and synaptic mechanisms underlying the effects of orexins will be explored. To this end, several techniques are utilized, including the patch clamp recording, in vivo multiple units recording, optogenetics, behavioral tests, and so on. The outcomes from this project will indicate the role of orexinergic pathway from the LH to IO during motor error correction and its effect on motor learning will be determined. Lastly, the present study will provide new insights into the appropriate intervention of motor learning deficits under the prolonged wakefulness conditions.

运动性学习功能的实现依赖于良好的机体觉醒状态。下丘脑orexin能系统是大脑中调控觉醒状态的关键结构，而下橄榄核的动作偏差纠正功能对运动性学习的发生至关重要。近期，我们发现觉醒肽orexins对下橄榄核神经元具有显著的兴奋效应，但其中机制以及相关的生物学意义仍不清楚。因此，本项目拟在发现'干扰下丘脑-下橄榄核orexin能通路活动降低运动性学习能力'的基础上，选择下橄榄核神经元作为研究对象，采用膜片钳、在体多通道记录、光遗传学和行为学技术，研究生理条件下orexins是否通过影响下橄榄核神经元兴奋性，改变其阈下膜电位振荡节律，进而影响偏差纠正相关的电活动和运动性学习，并初步探讨orexins发挥上述作用的离子通道和突触机制。所得结果将有助于明确下丘脑-下橄榄核orexin能通路在动作偏差纠正过程中的作用及其对运动性学习功能的影响，并为改善延长觉醒条件下运动性学习功能减退症状提供新思路。

运动记忆功能的实现依赖于良好的机体觉醒状态。下丘脑orexin能系统是大脑中调控觉醒状态的关键结构，而下橄榄核的动作偏差纠正功能对运动记忆的发生至关重要。在本项目中，我们发现：（1）觉醒肽orexins对下橄榄核神经元具有显著的兴奋效应，干扰下丘脑-下橄榄核orexin能通路会降低运动性学习能力，表现为运动记忆行为的时间精确性下降。这初步揭示了orexins对动作偏差信息反馈的影响。（2）在此基础上，我们研究了缺乏动作偏差反馈信息的条件下，下橄榄核下游的小脑活动变化。结果显示：运动记忆在缺乏动作偏差反馈信息的条件下会逐渐消失。但行为学分析显示，在以眨眼条件反射为代表的运动记忆消退过程中，会出现显著的自发恢复现象。且自发恢复与小脑theta振荡呈现出明显负相关效应，即自发恢复越明显，小脑theta振荡越弱。因此，条件刺激诱发的小脑theta振荡强弱，可以预测运动记忆自发恢复的强度。（3）此外，我们开发了一种神经活动实时监测和闭环控制的装置，并将其与运动记忆行为相结合。利用该装置可以监测和控制运动记忆相关脑区的神经活动。这一技术体系的形成，有望为后期深入解析下橄榄核在动作偏差纠正过程中的编码机制奠定基础。（4）最后，我们初步研究了运动记忆环路中动作偏差信息的编码和重激活机制。综述所述，本项目研究了生理条件下orexins是否通过影响下橄榄核神经元兴奋性，影响偏差纠正相关的电活动和运动记忆，以及动作偏差信息的编码机制。所得结果有望为改善延长觉醒条件下运动记忆功能减退症状提供新思路。