硫化氢在肝纤维化中的作用及其机制研究

肝纤维化是各种原因导致肝硬化的必经之路，内源性硫化氢（H2S）作为继一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）后第三种气体信号分子参与调节肝纤维化的发生、发展。我们前期研究结果显示：H2S可延缓肝纤维化发生，同时对门静脉压力具有调节作用，但具体机制尚不明确。研究证实不同的信号转导通路介导了H2S对多种细胞增殖和凋亡的调节，其中，PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路参与了肝星状细胞（HSC）及肝细胞（HC）的增殖与凋亡，而H2S能够激活PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路，因此，PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路可能参与H2S的抗肝纤维化作用。本研究拟利用细胞培养技术及复制肝硬化大鼠模型，观察H2S对HSC及HC增殖、凋亡以及PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路的影响，探讨H2S在延缓肝纤维化发生中的作用机制。

肝纤维化是各种原因导致肝硬化的必经之路，内源性硫化氢（H2S）作为继一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）后第三种气体信号分子参与调节肝纤维化的发生、发展。我们前期研究结果显示：硫化氢可延缓肝纤维化发生，同时对门静脉压力具有调节作用，但具体机制尚不明确。研究证实不同的信号转导通路介导了硫化氢对多种细胞增殖和凋亡的调节，其中，PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路参与了肝星状细胞（HSC）及肝细胞（HC）的增殖与凋亡，而硫化氢能够激活PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路，因此，PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路可能参与硫化氢的抗肝纤维化作用。本研究利用细胞培养技术及复制肝硬化大鼠模型，观察硫化氢对HSC及HC增殖、凋亡以及PI3K/Akt和P38MAPK信号转导通路的影响，探讨硫化氢在延缓肝纤维化发生中的作用机制。结果发现：硫化氢能够改善纤维化肝脏组织形态损害，减少I、III型胶原蛋白的表达，延缓肝纤维化的进展，硫化氢对肝纤维化的保护作用可能与PI3K/Akt及P38MAPK信号通路有关。PI3K/Akt信号通路与肝纤维化的发生发展密切相关，PI3K/Akt信号通路特异性抑制剂LY294002可显著改善肝纤维化，同样，P38MAPK信号通路特异性抑制剂SB203580也可显著改善肝纤维化。另外，硫化氢通过激活PI3K/Akt及P38MAPK信号通路促进肝星状细胞的增殖，从而起到抗肝纤维化的作用；硫化氢可促进肝细胞合成I、III型胶原蛋白，阻断PI3k/Akt通路后，I、III型胶原蛋白的合成明显减少，其机制可能与H2S通过PI3k/Akt通路及P38MAPK信号通路调节肝细胞的增殖有关。本研究初步明确了硫化氢在肝纤维化发生发展中的作用，为阐明内源性气体分子硫化氢在肝纤维化中的功能做了有益的尝试，丰富了肝纤维化病理生理机制研究的内容，具有潜在的指导临床治疗肝纤维化的重要理论意义。