玉朗伞多糖对老年性痴呆Aβ通路的干预及其机制研究

本课题组首次从广西民族特色壮药玉郎伞分离出了高纯度的多糖，研究证实其能抑制氧自由基，减少神经细胞凋亡，改善东莨菪碱、D-半乳糖致痴呆动物的学习记忆能力，抑制痴呆小鼠脑组织AChE活性，纠正脑区氨基酸类递质代谢的紊乱状态，保护Aβ代谢产物对增殖和分化状态的神经细胞NG108-15的神经毒性损伤作用，提示该多糖具有明显的抗老年性痴呆(AD)作用，该研究申报了2项国家发明专利。Aβ通路是各种原因诱导AD的共同途径，是AD形成和发展的关键因素。研究该通路对AD机制的阐明和疾病的有效干预有十分重要的意义。本课题拟在前期研究基础上，用快速老化SAMP8痴呆小鼠模型，检测多糖对BACE、APP、PS-1、PS-2、ApoE、Caspase-3等关键基因和Aβ、tau蛋白的表达以及对AD模型蛋白质差异表达的影响，系统研究玉郎伞多糖对Aβ通路的干预作用及其机制，为探索AD发病机制、发掘干预药物提供理论依据。

本课题研究表明，在行为学上，玉郎伞多糖能明显提高SAMP8鼠的记忆能力。在分子水平上，玉郎伞多糖能提高SAMP8鼠的清除自由基的能力、增加中枢单胺类神经递质的合成、调节脑区氨基酸类递质代谢。减轻SAMP8小鼠额叶和海马神经细胞的病理性损伤，抑制SAMP8鼠脑组织APP、Aβ、Caspase-3蛋白表达，降低Tau蛋白异常磷酸化，减少细胞凋亡和脑部神经元缺失，保护神经元免遭Aβ的神经毒性的侵害。在基因水平上，玉郎伞多糖通过抑制SAMP8鼠脑组织BACE、APP、Psen1和Psen2 mRNA的表达，从而减少脑组织中APP、Aβ的含量以保护神经元。在蛋白水平上，玉郎伞多糖可上调SAMP8小鼠额叶中Prx6, CCT2, Pin1, Hbb-b1, cofilin-1的表达、下调beta-2-globin, DDAH-1, VDAC2, flotillin 1, HMGB 1的表达，发挥对多靶点的治疗作用。在体外实验，玉郎伞多糖减少脂质过氧化产物的形成、增加抗氧化酶的抗氧化活性，进而增强细胞的抗氧化能力，并可有效缓解Aβ25-35诱导的PC12细胞形态改变。