波罗蜜属植物中异戊烯基黄酮作为组织蛋白酶K抑制剂的活性及其三维药效团的构建

骨质疏松症(OP)是严重威胁中老年人健康的常见、多发病，目前尚无理想的治疗药物。抑制破骨细胞介导的溶骨过程是治疗OP的一个重要作用机制，组织蛋白酶K(CatK)近年来已成为该机制中最确切有效的新靶点，其抑制剂对OP有明显的治疗效果。异戊烯基黄酮与现有CatK抑制剂在化学结构上存在高度相似性，已有研究表明部分该类化合物具有强烈的CatK抑制活性。桑科波罗蜜属植物富含异戊烯基黄酮类成分，但关于其抑制CatK的活性研究少见报道。申请者在前期研究中论证了该属植物中的异戊烯基黄酮作为CatK抑制剂的研究前景。本研究拟系统分离鉴定5种波罗蜜属植物的异戊烯基黄酮类成分；采用离体筛选模型筛选出高效、强选择性的CatK抑制活性单体；采用计算化学法构建活性异戊烯基黄酮作为CatK抑制剂的药效团。本研究将为CatK靶点选择性的新型抗OP药物研究提供先导化合物，同时也为活性更好的先导化合物的设计提供重要理论基础。

骨质疏松症(OP)是严重威胁中老年人健康的常见、多发病，目前尚无理想的治疗药物。抑制破骨细胞介导的溶骨过程是治疗OP的一个重要作用机制，组织蛋白酶K(CatK)近年来已成为该机制中最确切有效的新靶点，其抑制剂对OP有明显的治疗效果。前期发现桑科波罗蜜属植物中的异戊烯基黄酮类成分对CatK具有显著的抑制作用。为了寻找新的CatK抑制剂，本研究对三种波罗蜜属植物的脂溶性部位进行了系统的分离获得了93个单体成分,其中8个黄酮类成分（包括3个异戊烯基取代的黄酮）对CatK具有选择性抑制活性。93个化合物中，有20个为新的异戊烯基酚性化合物,包括异戊烯基取代的黄酮(8)、二苯乙烯(4)、2-芳基苯并呋喃(6)以及木脂素(2)等。我们还评价了部分酚性化合物抑制大鼠中性粒细胞呼吸爆发的活性。在化学和药效筛选基础上，研究还阐述了黄酮类成分抑制CatK的药效团,建立的药效模型(Correl= 0.9574)包括3个氢键受体和环芳香性中心。本研究一方面丰富了人们对波罗蜜属植物异戊烯基酚性化合物结构多样性的认识，为该属植物的开发和利用提供了基础数据。另一方面，研究将为CatK靶点选择性的新型抗OP药物研究提供先导化合物，同时也为活性更好的先导化合物的设计提供重要理论基础。