血桐属植物中新颖结构异戊烯基化二苯乙烯/黄酮类成分的发现及其HIF-1抑制抗肿瘤活性研究

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是调控肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子，在肿瘤血管生成、肿瘤生长、浸润及转移过程中起着关键性的调控作用，可作为一个潜在的分子靶标进行抗肿瘤药物的开发。从天然药用植物中寻找具有HIF-1抑制作用的抗肿瘤活性先导化合物是近年来天然产物研究的热点之一。.我们在对鼎湖血桐的前期研究中，发现了五个血桐属植物特征性的、具显著HIF-1抑制活性的异戊烯基化二苯乙烯/黄酮类新颖结构化合物。本项目拟在此工作基础上，选择三种血桐属植物（卵苞血桐、刺果血桐和中平树）为研究对象，从中定向分离该属植物特征性的异戊烯基化二苯乙烯/黄酮类成分，并对该类化合物进行靶向HIF-1抑制抗肿瘤活性筛选、构-效关系和作用机制研究，以期获得具有潜在药用价值的抗肿瘤活性先导化合物。本课题的开展将为合理开发利用我国丰富的血桐属药用植物资源积累资料，为HIF-1抑制类抗肿瘤药物的研究开发提供一定的科学依据。

本项目在国家自然科学基金（No. 21162016）的资助下，运用正反相硅胶柱、凝胶Sephadex LH-20及反相高校液相(RP-HPLC)等多种层析方法对我国的卵苞血桐(Macaranga trigonostemonoides) 、刺果血桐(Macaranga auriculata)以及血桐(Macaranga tanarius)进行了系统的化学成分研究，从中分离得到81个化合物，包括：18个三萜类、8个甾体类、10个黄酮类、27个异戊烯基化的黄酮类、4个异戊烯基化的二苯乙烯类、2个异戊烯基化苯丙酸类、1个异戊烯基化色原酮类、1个木脂素类、2个邻苯二甲酸酯类（72和73）、2个链状二萜类（74和75）以及6个脂肪酸类化合物。化合物的结构及相对构型是在运用1D、2D NMR、UV、IR、CD和旋光等波谱技术手段的基础上得以确定。在这些化合物中，共发现了18个新化合物。在体外生物活性筛选试验中，6个异戊烯基化的黄酮类（20、47~50、61）和2个三萜类化合物（27、28）对缺氧培养的T47D细胞均有弱的HIF-1的抑制活性；化合物27、30、52和56显示高选择性的PTP1B抑制作用，而化合物65、67和74则具有明显的PTP1B抑制活性；此外，15个化合物对新生隐球菌Cryptococcus neoformans（32609）和光滑假丝酵母菌Candida glabrata（537）显示了不同程度的抑菌活性。本项目研究结果目前已正式发表7篇SCI收录论文和2篇核心期刊论文，已培养8名硕士研究生。本课题的开展将为合理开发利用我国丰富的血桐属药用植物资源积累资料，为HIF-1抑制类抗肿瘤药物的研究开发提供一定的科学依据。